Asunaprevir - effectieve behandeling van hepatitis C

Share Tweet Pin it

Hepatitis C is een ernstige virale ziekte die uiteindelijk leidt tot cirrose van de lever of de maligniteit van het klierweefsel. De neiging om het pathologische proces te chroniseren is te wijten aan de kenmerken van het pathogeen. Het verwijst naar RNA-bevattende virussen en is in staat om gemuteerde stammen te vormen tijdens reproductie. Met het oog op de opkomst van nieuwe serologische varianten van infectie, kan de menselijke immuniteit geen specifieke antilichamen tegen hepatitis C ontwikkelen. Tegelijkertijd is er geen mogelijkheid om een ​​effectief vaccin te ontwikkelen.

Volgens de resultaten van studies uitgevoerd door internationale organisaties zijn ongeveer een half miljard mensen van de hele planeet elk jaar besmet met hepatitis C. Sommige geïnfecteerden weten niet eens van het virus en de ziekte, aangezien hepatitis lange tijd niet kan verschijnen met klinische symptomen.

De levensverwachting van een patiënt is direct afhankelijk van:

  • genetisch type hepatitis C, vastgesteld tijdens een laboratoriumonderzoek;
  • levensstijl van de patiënt (alcoholmisbruik, beroep);
  • duur van de ziekte;
  • therapie.

In grotere mate is het van de therapeutische tactiek en de reactie van het lichaam op medicamenteuze behandeling dat de kwaliteit en levensduur van de patiënt afhangen. Tot op heden zijn er veel geneesmiddelen met antivirale activiteit die worden gebruikt bij hepatitis C.

Dit artikel geeft de gedetailleerde instructies van Asunaprevir. Meer informatie over de kosten en waar u het medicijn kunt kopen, kunt u vinden op de officiële website van de leverancier in Rusland. De portal toont de prijs voor Asunaprevir, evenals de leverings- en betalingsvoorwaarden van het pakket.

Actie van het medicijn "Asunaprevir"

Een stabiele concentratie van de werkzame stof van het geneesmiddel wordt bereikt na een week dagelijkse inname van Asunaprevir. De opname ervan wordt versneld als u het geneesmiddel inneemt met vet voedsel, maar het is niet klinisch significant. Het medicijn wordt via het spijsverteringskanaal uitgescheiden (84%) en minder dan 1% - door de nieren.

Asunaprevir heeft een direct effect op HCV-virussen en heeft geen invloed op andere pathogenen. Het is een remmer van het enzymcomplex NS3 / 4A, dat verantwoordelijk is voor de vorming van rijpe eiwitten die nodig zijn voor de verspreiding van het hepatitis-virus.

Op basis van de resultaten van talrijke studies werd de maximale activiteit van het geneesmiddel tegen de veroorzakers van hepatitis C van genotype 1 vastgesteld.

Gebruiksaanwijzing Asunaprevir

Het medicijn wordt gebruikt als onderdeel van een complexe therapie bij patiënten met hepatitis C met leverschade in de gecompenseerde fase. Het wordt voorgeschreven in combinatie met daklataswir in het HVC-genotype 1b, wat overeenkomt met het eerste behandelingsregime. Ze kunnen worden aangevuld met Ribavirin, evenals Peginterferon alfa om het genotype 1a, de tweede antivirale combinatie, te bestrijden.

Nu zullen we in meer detail de aanbevelingen voor het gebruik van het medicijn bespreken.

doseringen

Een enkele dosis van het medicijn is 100 mg. Het moet twee keer per dag worden ingenomen (zonder communicatie met voedselinname). Het eerste schema kan worden voorgeschreven aan patiënten die eerder zijn behandeld met antivirale geneesmiddelen en patiënten als starttherapie. De duur van de toelating is 24 weken.

Gewoonlijk veranderen de doses voorgeschreven medicijnen (Asunaprevir, Daklatasvira) niet tijdens de behandeling. Het is ook niet aan te raden om medicatie te onderbreken, omdat dit kan leiden tot de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen wanneer deze opnieuw worden toegewezen. Alleen met het optreden van ernstige complicaties van de therapie moet een geforceerde pauze optreden, waarbij alle geneesmiddelen worden geannuleerd. Asunaprevir in de vorm van monotherapie wordt niet gebruikt.

Gedurende de gehele behandelingskuur is regelmatige controle van de virale lading vereist, namelijk het niveau van RNA van de pathogeen in het bloed. Bij het ontbreken van een adequaat antwoord op de inname van geneesmiddelen aan het begin van de therapie, is de kans op herstel laag. Bij deze groep patiënten bestaat het risico op resistentie tegen geneesmiddelen.

Behandeling wordt als ineffectief beschouwd en het beloop wordt onderbroken als een trend wordt waargenomen om het niveau van HCV-RNA ten opzichte van de achtergrond van de therapie te verhogen in vergelijking met de resultaten van eerdere onderzoeken.

Als de patiënt Asunaprevir maximaal 8 uur mist, moet hij snel de dosis nemen en daarna het oorspronkelijke behandelingsregime volgen.

Correctie van dosering voor patiënten met nierfunctiestoornissen, evenals milde leverinsufficiëntie is niet vereist. Wat betreft de behandeling van patiënten met ernstige leveraandoeningen, is Asunaprevir niet voorgeschreven.

Toepassingsfuncties

De instructie verbiedt het gebruik van Asunaprevir in de lactatieperiode en tijdens de zwangerschap vanwege het ontbreken van betrouwbare gegevens over de veiligheid van de medicatie. Gezien het feit dat het medicijn in de moedermelk doordringt, wordt de natuurlijke voeding van de baby gedurende het hele therapeutische beloop niet uitgevoerd.

Wat het tweede behandelingsregime betreft, kan het nemen van Ribavirine spontane abortus, afwijkingen in de ontwikkeling en intra-uteriene dood van het embryo veroorzaken. Gedurende de loop van de therapie moet anticonceptie worden gebruikt om zwangerschap te voorkomen. De conceptie wordt ook een half jaar na de behandeling niet aanbevolen.

Wanneer orale anticonceptiva worden gebruikt, moet worden opgemerkt dat een antiviraal geneesmiddel de concentratie ervan in het bloed verlaagt, waardoor het risico op zwangerschap toeneemt.

De benoeming van Asunaprevir bij kinderen is gecontraïndiceerd vanwege het gebrek aan informatie over de veiligheid van het geneesmiddel.

Het therapieschema wordt exclusief gekozen door een specialist die ruime ervaring heeft met de behandeling van hepatitis C. Patiënten moeten regelmatig de controlestudies ondergaan die nodig zijn om de dynamiek en de effectiviteit van de therapie te evalueren.

In de biochemische analyse van bloed in de eerste 13 weken van de behandeling, kunnen leverenzymen (ALT, AST) worden verhoogd, waarvan het niveau terugkeert naar normaal en niet de terugtrekking van antivirale geneesmiddelen vereist. Beheersing van bilirubine en trannamynaz moet tweemaal per maand in de eerste drie maanden en vervolgens om de 4 weken worden herhaald. Als de werking van de lever verslechtert, kan het nodig zijn om de tactiek van de behandeling te veranderen. Met een tienvoudige toename van enzymen in vergelijking met de norm, worden antivirale geneesmiddelen geannuleerd.

Contra

Er zijn een aantal beperkingen aan het gebruik van Asunaprevir. Contra-indicaties zijn onder meer:

  • lactatieperiode;
  • toediening van het geneesmiddel als monotherapie;
  • individuele intolerantie voor de belangrijkste werkzame stof en andere bestanddelen van het geneesmiddel;
  • gedecompenseerde leverinsufficiëntie;
  • gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de concentratie van Asunaprevir in de bloedbaan kunnen veranderen. Dientengevolge kan de ineffectiviteit van het antivirale geneesmiddel worden waargenomen of, omgekeerd, het optreden van tekenen van het toxische effect ervan. Dergelijke geneesmiddelen betreft propafenon, rifampicine, dexamethason, carbamazepine, orale contraceptiva, antacida, statines, fenobarbital, verapamil, erytromycine, en vele antischimmelmiddelen;
  • zwangerschap;
  • periode van minderheid.

Bijwerkingen

In dierstudies werd vastgesteld dat het gebruik van het geneesmiddel in doses die de aanbevolen waarden overschrijden niet gepaard gaat met het optreden van nevenreacties. Desondanks is het nog steeds noodzakelijk om bekend te raken met de mogelijke ongewenste gevolgen van antivirale therapie:

  1. meer dan 15% van de patiënten maakt zich zorgen over hoofdpijn;
  2. snelle vermoeidheid bij 12%;
  3. dyspeptische stoornissen in de vorm van misselijkheid en braken bij 9%;
  4. huiduitslag, jeuk, koorts, slapeloosheid, hypertensie, keelpijn, verlaging van hemoglobine, bloedplaatjes en eiwitten in minder dan 5%.

Bijwerkingen worden in de meeste gevallen uitgedrukt in matige of lichte ernst. Slechts bij 6% zijn er ernstige complicaties van de therapie, die zich manifesteren in de vorm van een toename in het niveau van tranaminasen.

Wat het behandelschema nummer 2 betreft, komen bijwerkingen veel vaker voor, wat te wijten is aan een extra inname van ribavirine.

Verschillen met duurdere medicijnen

Het gebruik van Asunaprevir is een doorbraak in de behandeling van hepatitis C. Het geneesmiddel wordt gekenmerkt door lagere kosten in vergelijking met de originele antivirale geneesmiddelen, waardoor meer mensen een therapeutisch beloop kunnen ondergaan. U kunt het kopen op de officiële website van de leverancier zonder u zorgen te hoeven maken over de kwaliteit van het geneesmiddel. Het bewijst zijn hoge effectiviteit gedurende een aantal jaren, en de behandelingskuur gaat uiterst zelden gepaard met bijwerkingen.

Asunaprevir verwijst naar een nieuwe generatie geneesmiddelen met directe werking op HCV. Door remming van enzymactiviteit voorkomt het medicijn de verspreiding van pathogenen, wat leidt tot herstel van de patiënt.

In tegenstelling tot andere antivirale middelen, oefent Asunaprevir alleen een destructief effect uit op het veroorzakende agens van hepatitis C. Volgens de resultaten van talrijke in vitro onderzoeken is de maximale activiteit van het geneesmiddel tegen HCV genotype 1 vastgesteld.

De effectiviteit van complexe therapie voor hepatitis C bereikt 97%.

Informatie van de fabrikant

De productie van Asunaprevir wordt uitgevoerd in India onder de licentie van Gilead Sciences Inc. Het medicijn verwijst naar antivirale geneesmiddelen van directe werking en remt de reproductie van het hepatitis C-virus India levert het medicijn aan Rusland via een officiële distributeur.

Bedrijven met een licentie om generieke geneesmiddelen te maken in de afgelopen jaren hebben het aantal geneesmiddelen dat wordt gebruikt in de strijd tegen HCV aanzienlijk verhoogd. Ze onderscheiden zich door hun toegankelijkheid en hoge kwaliteit. Bij de behandeling van hepatitis C worden Sofosbuvir (Sofosbuvir), Daklatasvir (Daclatasvir) en ook Ladipasvir met succes gebruikt. Met behulp van speciaal samengestelde therapieschema's is het mogelijk HCV te overwinnen en herstel te bereiken. U kunt de voorwaarden van de bestelling, levering en betaling van geneesmiddelen op de site bekijken.

Waar te kopen?

De officiële leverancier in de Russische Federatie is het bedrijf Sovihep, de werkelijke prijs van het medicijn staat op de site. Niet elke online apotheek kan de kwaliteit van producten garanderen. Daarom wordt het aanbevolen om de diensten van uitsluitend vertrouwde distributeurs te gebruiken.

Om Asunaprevir te kopen, hoeft u alleen maar een aanvraag in te vullen of belt u het telefoonnummer op de site. Consultants zullen in de nabije toekomst contact opnemen met de klant om het bezorgadres en de betalingsvoorwaarden te verduidelijken. De aankoop van geneesmiddelen kan in gedeelten worden uitgevoerd. Alle gegevens over de client blijven vertrouwelijk.

De prijs in Moskou voor Asunaprevir en andere antivirale generieke geneesmiddelen is veel lager dan die voor originele producten van het merk. Hierdoor kunnen meer mensen een behandelingskuur ondergaan en HCV overwinnen.

Tot op heden hebben meer dan zesduizend mensen in Rusland met succes een uitgebreide behandelingscursus gevolgd.

Het gebruik van Asunaprevir is een echte kans om zich te ontdoen van het hepatitis C-virus en de ziekte voor altijd te vergeten.

Kan hij genezen worden van hepatitis C zonder bijwerkingen?

Vandaag zal modern drugs en de nieuwe generatie sofosbuvir Daklatasvir met 97-100% waarschijnlijk voor altijd genezen van hepatitis C. De nieuwste medicatie is beschikbaar in het Russisch bij de officiële vertegenwoordiger van de Indiase farmgiganta Zydus Heptiza. De bestelde producten worden binnen 4 dagen geleverd door de koerier, betaling na ontvangst. Ontvang gratis advies over het gebruik van moderne middelen, evenals informatie over hoe u de officiële website van Zydus leverancier kunt kopen in Rusland.

Asunaprevir (Asunaprevir)

inhoud

Russische naam

Latijnse naam van stof Asunaprevir

Chemische naam

Bruto formule

Farmacologische groep van substantie Asunaprevir

Nosologische classificatie (ICD-10)

CAS-code

Kenmerken van stoffen Asunaprevir

Het antivirale middel is een NS3 / 4A-proteaseremmer van het hepatitis C-virus.

farmacologie

Asunaprevir is een zeer specifiek middel voor directe werking tegen het hepatitis C-virus en heeft geen uitgesproken activiteit tegen andere RNA- en DNA-bevattende virussen, waaronder HIV. Asunaprevir is een remmer van het serineproteasecomplex van NS3 / 4A-HCV-eiwitten. Het enzymcomplex van NS3 / 4A-eiwitten is verantwoordelijk voor de verwerking van het hepatitis C-virus polyproteïne voor het produceren van rijpe virale eiwitten die nodig zijn voor virale replicatie.

Op basis van de verkregen gegevens in vitro, Aangetoond is dat asunaprevir het meest actief is tegen isovormen van proteasecomplexen van NS3 / 4A, die het genotype 1 van het hepatitis C-virus (IC50 voor la is 0,7-1,8 nmol; voor lb - 0,3 nmol), en vertoont een verminderde activiteit met betrekking tot isovormen karakteristiek voor genotype 2 (2a: IC50 15 nmol; 2b: IC50 78 nmol) en genotype 3 (3a: IC50 320 nmol). De activiteit met betrekking tot de genotype isovormen 4a, 5a en 6a was respectievelijk 1,6, 1,7 en 0,9 nmol. In experimenten met replicatie van het hepatitis C-virus in cellen onderdrukte asunaprevir de replicatie van het hepatitis C-virus van genotypen la, lb en 2a bij effectieve concentraties (50% reductie, EC50) 4; 1,2 en 230 nmol, respectievelijk. Tegen de hybride replica's die coderen voor het proteasedomein van NS3, wat overeenkomt met het genotype 4a van het hepatitis C-virus, was de EC50 1,8 tot 7,6 nmol.

Asunaprevir aangetoond additieve en / of synergistische interactie met interferon alfa, daklatasvirom remmers interactie met het actieve centrum van NS5B van HCV of allostere remmers die interactie aangaan met gebieden I of II HCV NS5B en ribavirine met twee- of drie studies component combinatie op mobiele hepatitis C virus modellen antagonisme manifestatie van een antivirale activiteit werd niet waargenomen.

Resistance. Resist asunapreviru in celkweek wordt geëvalueerd door de invoering van vervangingen bij NS3protease gebaseerd geschikte replicon. Resistente asunapreviru replicons van HCV genotype 1a grote vervangingen geïdentificeerd in aminozuren R155K, D168G en I170T. De recombinante replicons bevatten vervangend data bevestigden hun rol bij resistentie tegen asunapreviru (verminderde gevoeligheid voor asunapreviru in 5-21 maal). In asunapreviru resistente replicons van HCV genotype lb basis substituties werden geïdentificeerd op aminozuurpositie D168A / G / H / V / Y. De recombinante replicons bevatten vervangend data bevestigden hun rol bij resistentie tegen asunapreviru (verminderde gevoeligheid voor asunapreviru in 16-280 maal). HCV- replicons met substituties, dat resistentie verleent tegen asunapreviru bleven hun gevoeligheid voor interferon alfa en ribavirine, alsook andere directe antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen, zoals remmers van de replicatie complex NS5A en NSSB polymerase van hepatitis C virus is aangetoond dat aminozuursubstituties in NS3 op posities V36 en T54 waargenomen bij patiënten behandeld met telaprevir en boceprevir en niet bereikt SVR, geen effect voor de duur vovirusactiviteit van asunaprevir en het succes van de therapie. In tegenstelling, de aminozuurvervanging R155K, V36M + R155K en A156T / V, die ook bij patiënten die telaprevir en boceprevir hebben gedetecteerd niet bereikt een aanhoudende virologische respons vertoonden een verminderde gevoeligheid voor asunapreviru (verminderde gevoeligheid voor 6-55 maal) en andere remmers proteases NS3.

Een studie werd gemaakt van de relatie tussen natuurlijk voorkomende substituties van aminozuren NS3 op het initiële niveau (polymorfismen) en de uitkomst van de behandeling. De werkzaamheid van combinatietherapie met daklatasvir + asunaprevir was verminderd bij patiënten met chronische hepatitis C van genotype 1b, ter vervanging van NS3-D168E bij aanvang van de studie. De incidentie van deze verandering was 0,7% (6 van de 905 patiënten) en was aanvankelijk aanwezig in 2% (3 van de 138) patiënten die de therapie hadden gefaald.

Therapie met een combinatie van daklatasvir, peginterferon alfa en ribavirine: bij 4 van de 379 patiënten met beschikbare initiële genotypering van NS3 waren er substituties op de positie van R155 (R155K / T) en / of D168 (D168E / N) geassocieerd met resistentie tegen asunaprevir. Bij 3 van de 4 patiënten werd een falen van de behandeling waargenomen (alle 3 waren geïnfecteerd met het hepatitis C-virus van genotype 1a).

De stabiliteit in de loop van de behandeling bij patiënten die geen stabiele virologische respons bereikten. De meeste patiënten met chronische hepatitis C van genotype lb die een behandeling kregen met de combinatie van daklataswir en asunaprevir hadden, bij falen van de behandeling, substituties gerelateerd aan resistentie tegen asunaprevir en daklatasvir; substituties van NS5A-L31, NS5A-Y93H en NS3-D168 werden vaak (79%) samen waargenomen.

Substituties NS5A-Q30 en NS3-R155 waargenomen meestal in combinatie met falende behandeling combinatie daklatasvir preparaten peginterferon alfa en ribavirine (61%) bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 1a, terwijl de NS5A-L311 / M-Y93H en NS3-D168V werden waargenomen bij één patiënt met hepatitis-C-virus-genotype 1b met falen van de behandeling.

Farmacokinetische asunaprevira onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met chronische hepatitis C. Na herhaalde orale asunaprevira 100 mg 2 maal daags in combinatie met daklatasvirom gemiddelde waarde (variatiecoëfficiënt%) Cmax Asunaprevir was 572 (75%) ng / ml, AUC 0-12 - 1887 (77%) ng · h / ml en Cmin - 47,6 (105%) ng / ml.

Absorptie en biologische beschikbaarheid. Absorptie is snel. Cmax Asunaprevir vindt 1-4 uur na inname plaats. AUC, Cmax, Cmin zijn dosisafhankelijk, een stabiele concentratie van asunaprevir in het bloedplasma wordt 7 dagen na inname van asunaprevir oraal 2 keer per dag waargenomen. onderzoek in vitro, uitgevoerd met menselijke cellen van de Caco-2-lijn, toonde aan dat asunaprevir een substraat is voor P-gp. De absolute biologische beschikbaarheid van asunaprevir is 9,3%.

In studies bij gezonde vrijwilligers werd gevonden dat de enkelvoudige dosis asunaprevira 100 mg tijdens de maaltijd veel vet (ongeveer 1000 kcal van vetgehalte van ongeveer 50%) verhoogde de mate van absorptie ten opzichte van de nuchtere toestand, maar had geen klinisch significant effect van de totale biologische beschikbaarheid van asunaprevir, toenemende Cmax en AUC met respectievelijk 34 en 20%. Tmax Asunaprevir, na inname met voedsel, werd na 1,5 uur waargenomen, terwijl het bij inname op een lege maag ongeveer 2,5 uur was.

Distribution. onderzoek in vitro, uitgevoerd op HEK-293-cellen, toonde aan dat asunaprevir een dragersubstraat is voor het hepatische invangsysteem van PTS 1B1 en 2B1. Bij degenen die 100 mg asunaprevir kregen in zachte gelatinecapsules, gevolgd door intraveneuze injectie van 100 μg asunaprevir gemerkt met radioactieve koolstof C14 (14 C-asunaprevir), VSS was 194 liter. De associatie met plasmaproteïnen was niet afhankelijk van de dosis (het onderzochte bereik was van 200 tot 600 mg tweemaal per dag) en was meer dan 99%.

Metabolisme. onderzoek in vitro toonde aan dat asunaprevir oxidatief metabolisme ondergaat, voornamelijk door het iso-enzym CYP3A.

Terugtrekking. Hoewel onveranderd asunaprevir de belangrijkste stof in het bloedplasma is na herhaalde toediening, is metabolisme de belangrijkste manier om asunaprevir uit te scheiden. Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers die een enkele dosis van 14C-asunaprevira 84% van de totale radioactiviteit uitgescheiden door de darmen (hoofdzakelijk als metabolieten, ongemodificeerde asunaprevir - 7,5% van de dosis) en minder dan 1% door de nieren (vooral in de vorm van metabolieten). Zowel asunaprevir als zijn metabolieten werden bepaald in humane gal.

Na herhaalde inname van asunaprevir met gezonde vrijwilligers, heeft T1/2 varieerde van 17 tot 23 uur Bij patiënten die asunaprevir namen in zachte capsules 100 mg gevolgd door een iv injectie van 100 μg 14 C-asunaprevir, was de totale klaring 49,5 l / uur.

Patiënten met verminderde nierfunctie. Farmacokinetische asunaprevira onderzocht bij patiënten zonder infectie met hepatitis C virus, lijden eindstadium nierziekte en gedialyseerd, na het aanbrengen asunaprevira 100 mg 2 maal per dag gedurende 7 dagen. De gemiddelde waarde van AUC van asunaprevir was 10% lager en Cmax - 29% hoger bij patiënten met terminale nierziekte in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.

Populatie-farmacokinetische analyse van patiënten met chronische hepatitis C met milde of matige nierinsufficiëntie toonde geen klinisch significant effect van creatinineklaring op de farmacokinetische parameters van asunaprevir.

Patiënten met verminderde leverfunctie. Farmacokinetische eigenschappen asunaprevira onderzocht bij patiënten zonder HCV-infectie met milde (klasse A), matige (klasse B) en zware (C-klasse) mate van leverziekten (voor Child-Pugh) in vergelijking met patiënten zonder afwijkingen van de leverfunctie. De waarden van Cmax, AUC en Cmin asunaprevira waren significant verhoogd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (5, 9,8 en 32,9 maal, respectievelijk) en met ernstige leverinsufficiëntie (22,9, 32,1 en 76,5 maal, respectievelijk) in vergelijking met waarden van deze indicatoren bij gezonde vrijwilligers.

Oudere patiënten. Bij bejaarde patiënten was er een verandering in klaring met orale toediening van asunaprevir, maar het klinische effect van deze verandering op de werkzaamheid van asunaprevir was niet bekend.

Paul. Populatie-farmacokinetische analyse van de resultaten van klinische studies heeft het effect van seks op het schijnbare verdelingsvolume van asunaprevir aangetoond, maar de mate van dit effect is niet klinisch significant.

Toepassing van de stof Asunaprevir

Behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten met gecompenseerde leverziekte (inclusief cirrose) in de volgende combinaties van asunaprevir:

- met daklatasvir - voor patiënten met het hepatitis C-virus van genotype 1b;

- met daklatasvir, peginterferon alfa en ribavirine - voor patiënten met het hepatitis C-virus van genotype 1.

Contra

Asunaprevir dient niet als monotherapie te worden gebruikt.

Overgevoeligheid, matige en ernstige leverinsufficiëntie (klasse B en C bij Child-Pugh, 7 of meer punten) en gedecompenseerde leverziekte.

Gelijktijdige behandeling met medicijnen, die klaring sterk afhankelijk van de CYP2D6 isoenzym en die verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en / of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index): flecaïnide, propafenon, thioridazine.

Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die in hoofdzaak of matig CYP3A isoenzym zijn induceren en daardoor kan leiden tot een afname van de concentratie en rendementsverlies asunaprevira: fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, bosentan, dexamethason, Hypericum perforatum preparaten (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirine, nevirapine.

Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die in hoofdzaak of matig zijn isoenzym remmen CYP3A en daardoor kan leiden tot een verhoogde concentratie en toxiciteit asunaprevira: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, miconazol, clarithromycine, erythromycine, diltiazem, verapamil, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprenavir.

Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die transport polypeptiden (OATR) 1B1 of 2B1 organische anionen grotendeels onderdrukt en daardoor kan leiden tot een afname van concentratie in de lever en een rendementsverlies asunaprevira: rifampicine, tacrolimus, sirolimus, gemfibrozil.

De aanwezigheid van contra-indicaties voor het gebruik van geneesmiddelen gecombineerd schema (daklatasvir en / of peginterferon alfa + ribavirine) (zie instructies voor het gebruik van geschikte geneesmiddelen).

Zwangerschap en borstvoeding, leeftijd jonger dan 18 jaar (werkzaamheid en veiligheid niet onderzocht).

Beperkingen op het gebruik

Aangezien asunaprevir gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen, dient de combinatietherapie worden gebruikt met voorzichtigheid in de instructies beschreven voor gebruik van elk geneesmiddel, een deel van de keten (daklatasvir en / of peginterferon alfa en ribavirine) omstandigheden.

Gezamenlijk gebruik van asunaprevir met andere geneesmiddelen kan leiden tot een verandering in de concentratie van zowel asunaprevir als andere werkzame stoffen (zie "Interactie").

Toepassing tijdens zwangerschap en borstvoeding

De combinatie van daklatasvir + asunaprevir

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. In studies bij dieren waarbij doses werden gebruikt die de therapeutische waarde overschreden (in 472 maal bij muizen, 1,2 maal bij konijnen), was de reproductietoxiciteit van het geneesmiddel niet bekend. Het gebruik van combinatie daklatasvir + asunaprevir tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd. Gedurende de periode van behandeling met deze combinatie wordt aanbevolen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken.

Het is niet bekend of asunaprevir in de moedermelk doordringt. Asunaprevir drong door dierenstudies in de moedermelk binnen, dus als asunapevir nodig is tijdens het geven van borstvoeding, moet de borstvoeding worden gestopt.

De combinatie van daklatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa + ribavirine

Het gebruik van ribavirine kan foetale misvormingen, foetale sterfte en abortus veroorzaken, dus wees voorzichtig wanneer u een therapie met ribavirine gebruikt. De noodzaak om zwangerschap te voorkomen, zoals zijzelf patiënten en vrouwen van wie de seksuele partners hebben aangegeven therapie. De behandeling met ribavirine mag niet beginnen voordat patiënten die in staat zijn om kinderen te krijgen en hun mannelijke seksuele partners niet ten minste twee effectieve anticonceptiemethoden zullen gebruiken, wat zowel tijdens de behandeling als gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling noodzakelijk is. voltooien. Tijdens deze periode is het noodzakelijk om standaard zwangerschapstests uit te voeren. Bij gebruik van orale anticonceptiva als middel om zwangerschap te voorkomen aanbevolen hoge dosis COC gebruiken (die ten minste 30 microgram ethinylestradiol in combinatie met norethindron acetaat / norethindron).

Onderzoek naar interferonen bij dierproeven ging gepaard met mislukkende effecten, waarvan de mogelijkheid tot ontwikkeling bij de mens niet kan worden uitgesloten. Daarom moet bij het toepassen van therapie op zowel patiënten als hun partners adequate anticonceptie worden gebruikt.

Bijwerkingen van Asunaprevir

Asunaprevir wordt alleen gebruikt als onderdeel van combinatietherapie. Het is noodzakelijk om voor het begin van de therapie kennis te maken met de bijwerkingen van geneesmiddelen die deel uitmaken van het behandelingsregime. Ongewenste geneesmiddelreacties (HLP) geassocieerd met het gebruik van daklatasvira, peginterferon alfa en ribavirine worden beschreven in de instructies voor het medische gebruik van deze geneesmiddelen.

Veiligheid van asunaprevira geëvalueerd in 5 klinische studies bij patiënten met chronische hepatitis C die 2 keer per dag ontvingen 100 mg asunaprevira in combinatie met daklatasvirom en / of peginterferon alfa en ribavirine. De gegevens worden hieronder weergegeven toepassing veiligheid van de behandeling regimes.

De veiligheid van daklatasvira in combinatie met asunaprevir werd geëvalueerd in 4 onderzoeken met een gemiddelde duur van 24 weken. De meest voorkomende (frequentie van 10% en hoger) HLP die werd waargenomen in klinische studies met het daklataswir + asunaprevir-therapieregime was hoofdpijn (15%) en vermoeidheid (12%). De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Bij 6% van de patiënten werden ernstige bijwerkingen geregistreerd, 3% van de patiënten stopte met de behandeling vanwege het optreden van het NLR. Tegelijkertijd waren de meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling een toename van de ALT- en ACT-activiteit. In een klinisch onderzoek naar de combinatie daklataswir + asunaprevir tijdens de eerste 12 weken van de behandeling was de frequentie van gemeld NLR vergelijkbaar bij patiënten die placebo kregen en bij patiënten die deze therapie ontvingen.

Bijwerkingen die bij ≥5% van de patiënten met chronische hepatitis C met de combinatie daklatasvir + asunaprevir en wiens relatie met asunaprevira minimaal mogelijk hieronder weergegeven (gepoolde data uit verschillende studies). De frequentie van voorkomen van NLP wordt weergegeven in overeenstemming met de schaal: zeer vaak (≥1 / 10); vaak (≥1 / 100 en 5.1 × VGN) - 4%; toename van ACT-activiteit (> 5,1 × VGN) - 3%; toename van de concentratie van totaal bilirubine (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunaprevir in combinatie met daklatasvir, peginterferon alfa, ribavirine (n = 398): verhoogde ALT-activiteit (> 5,1 x VGN) - 3%; toename van ACT-activiteit (> 5,1 × VGN) - 3%; toename van de concentratie van totaal bilirubine (> 2,6 VGN) - 1%.

wisselwerking

Gezien het feit dat asunaprevir wordt gebruikt als onderdeel van gecombineerde behandelingsregimes, is het noodzakelijk om uzelf vertrouwd te maken met mogelijke interacties met elk van de geneesmiddelenschema's.

Het iso-enzym CYP3A is betrokken bij de eliminatie van asunaprevir. Daarom kunnen matige en sterke inductoren van het CYP3A-iso-enzym afnemen en kunnen matige en sterke remmers van het CYP3A-iso-enzym de concentratie van asunaprevir in het bloedplasma verhogen. Asunaprevir is een substraattransportmechanisme P-gp, maar het medegebruik van geneesmiddelen die op de eigenschappen van P-gp beïnvloeden (zonder gelijktijdige werking op iso-enzym CYP3A), onvoldoende om klinisch significant effect op de plasmaconcentratie asunaprevira verkrijgen. OATR1B1 en 2B1 zijn betrokken bij de verdeling van asunaprevira in de lever, kan dus krachtige remmers OATR gemedieerd transport de concentratie asunaprevira in plasma te verhogen en het therapeutische effect te verminderen.

Asunaprevir is een matige remmer van CYP2D6 isozym, zwakke remmer OATR1B1 / 1B3 / 2B1-gemedieerd transport en P-gp en zwakke induceerder iso-enzym CYP3A. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van asunaprevir met substraten van deze iso-enzymen of transportmechanismen met zorgvuldige klinische monitoring van zowel de gewenste therapeutische effecten als ongewenste effecten. Asunaprevir in vitro Het onderdrukt de isoenzymen CYP1A2, CYP2C9 of CYP2C19 niet.

LS, waarvan het gebruik gecontra-indiceerd is in combinatie met asunaprevir, zijn hieronder aangegeven (zie "Contra-indicaties"). De medicijnen zijn gegroepeerd volgens het mechanisme en de resultaten van de interactie.

Remming van het CYP2D6 iso-enzym door asunaprevir (een toename van het gehalte aan geneesmiddelen in het bloedplasma kan leiden tot hartritmestoornissen): antiarrhythmica - flecaïnide, propafenon; antipsychotica - thioridazine.

Sterke of matige inductie van het CYP3A-isoenzym vanaf de zijkant van het gedeelde geneesmiddel (kan leiden tot de afwezigheid van een virologische reactie op asunaprevir): anti-epileptica - fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital; antibacteriële geneesmiddelen - rifampicine, rifabutine, rifapentine; endotheliale receptorantagonist - bosentan; systemische GCS - dexamethason; Geneeskrachtige kruiden - bereidingen van sint-janskruid geparfumeerd (Hypericum perforatum); niet-nucleoside reverse transcriptase-remmers HIV-efavirenz, etravirine, nevirapine.

Een belangrijk of matige CYP3A iso-enzym remming door geneesmiddelen gemeenschappelijk gebruikte, in sommige gevallen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, clarithromycine, erythromycine, diltiazem, lopinavir / ritonavir, verapamil) gecombineerd met remming van P-gp (verhoging van de concentratie van asunaprevir kan de waarschijnlijkheid en ernst van bijwerkingen van het hepatobiliaire systeem vergroten): antischimmelmiddelen - ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, miconazol; antibacteriële geneesmiddelen - clarithromycine, erytromycine; BKK - diltiazem, verapamil; HIV-proteaseremmers - atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprenavir.

Aanzienlijke remming van OATP1B1 of 2B1 (kan leiden tot de afwezigheid van een virologische reactie op asunaprevir): antibacteriële geneesmiddelen - rifampicine; immunosuppressiva - cyclosporine, sirolimus; hypolipidemische geneesmiddelen - gemfibrozil.

Het volgende is informatie over de geneesmiddelinteracties van asunaprevir met andere geneesmiddelen en klinische aanbevelingen voor gevestigde en potentieel significante geneesmiddelinteracties.

Daklatasvir 30 mg eenmaal daags: klinisch significante interacties zijn afwezig - correctie van de dosis asunaprevir is niet vereist.

Peginterferon alfa 180 μg eenmaal per week en ribavirine 500 of 600 mg tweemaal daags: klinisch significante interacties zijn afwezig - correctie van de dosis asunaprevir, peginterferon alfa of ribavirine is niet vereist.

Omeprazol 40 mg eenmaal: er zijn geen klinisch significante interacties bekend - aanpassing van de dosering van omeprazol of andere substraten van het iso-enzym CYP2C19 is niet vereist; het gebruik van deze combinatie heeft geen invloed op de kinetiek van asunaprevir.

Escitalopram 10 mg eenmaal daags: klinisch significante interacties zijn afwezig - correctie van de dosis asunaprevir en escitalopram is niet vereist.

Sertraline 50 mg eenmaal daags: klinisch significante interacties zijn afwezig - correctie van de dosis asunaprevir en sertraline is niet vereist.

Losartan 25 mg eenmaal: klinisch significante interacties zijn afwezig - correctie van de dosis losartan of andere substraten van het iso-enzym CYP2C9 is niet vereist. Met het gecombineerde gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten en asunaprevir wordt geen klinisch significante verandering in de kinetiek van asunaprevir verwacht.

Dextromethorphan 30 mg eenmaal: klinisch significante verhoging van de concentratie dextromethorfan (CYP2D6 isoenzym remming door asunaprevira) - vereist nauwkeurige controles in de gecombineerde toepassing van dextromethorfan of andere isozym CYP2D6 substraten met asunaprevirom. Het wordt aanbevolen om een ​​afname in de dosis gevoelige substraten van het iso-enzym CYP2D6 te overwegen.

Digoxin 0,5 mg eenmaal: een klinisch significante toename van de digoxineconcentratie (remming van P-gp vanaf de zijde van asunaprevir) - digoxine en andere P-gp-substraten met een smal therapeutisch bereik moeten voorzichtig worden gebruikt in combinatie met asunaprevir. De laagste dosis digoxine moet worden toegediend en de digoxineconcentratie in het bloedplasma moet worden gecontroleerd. Om het gewenste therapeutische effect te bereiken, moet dosistitratie worden gebruikt.

30 ug ethinylestradiol 1 maal per dag / norethindron acetaat 1,5 mg 1 maal per dag (vysokodozirovannoe anticonceptivum) + asunaprevir 100 mg 2 maal daags en daklatasvir 60 mg 1 maal per dag: klinisch significante interacties bij gelijktijdige toediening van hoge doses COC afwezig bij lage doses COC (20 g ethinyl 1 maal daags / 1 mg noreindrona 1 eenmaal daags) werd waargenomen klinisch significante verhoging van de concentratie van ethinylestradiol en norethindron - voor patiënten die COC aanbevolen gebruik vysokodozirovannyh COC, dat ten minste 30 microgram ethinylestradiol in combinatie met norethindron acetaat / norethindron of gecombineerd met asunaprevirom. Gelijktijdige toediening heeft geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van asunaprevir.

Rosuvastatin 10 mg eenmaal: Een klinisch significante verhoging van de concentratie van rosuvastatine (suppressie OATP1B1 / 1B3 van asunaprevira) - behandeling met rosuvastatine en andere substraten OATP1B1 / 1B3 kan beginnen met de dosering aanbevolen in combinatie met asunaprevirom door zorgvuldige monitoring van bijwerkingen en therapeutisch effect van rosuvastatine.

Methadon, stabiele onderhoudstoepassing 40-120 mg: klinisch significante interacties zijn afwezig - correctie van de dosis methadon in een gezamenlijke aanvraag met asunaprevir is niet vereist.

Midazolam 5 mg eenmaal: klinisch significante afname van de concentratie van midazolam (iso-enzym CYP3A-inductie door asunaprevira) - combinatie met asunaprevirom moet met grote voorzichtigheid oog op de vermindering van midazolam in plasma en het therapeutische effect verminderen. Evenzo voor andere benzodiazepinen, waarvan de eliminatie afhangt van het iso-enzym CYP3A.

Cafeïne 200 mg eenmaal: klinisch significante interacties zijn afwezig - correctie van de dosis cafeïne of andere geneesmiddelen gemetaboliseerd door het iso-enzym CYP1A2 is niet vereist.

overdosis

Symptomen van overdosering worden niet beschreven.

In klinische onderzoeken van fase I, bij gebruik van asunaprevir bij gezonde vrijwilligers bij doses tot 300 mg tweemaal daags gedurende een periode van maximaal 10 dagen, waren er geen onvoorziene nevenreacties. In klinische studies was de inname van doses asunaprevir die de aanbevolen waarden overschreden, geassocieerd met een toename van de activiteit van leverenzymen. Er is geen tegengif voor asunaprevir. Behandeling van een overdosis asunaprevir moet algemene ondersteunende maatregelen omvatten, inclusief. bewaken van vitale functies en bewaken van de klinische toestand van de patiënt. Vanwege de hoge binding van asunaprevir aan plasma-eiwitten wordt dialyse niet aanbevolen voor overdosering.

Routes van toediening

Voorzorgsmaatregelen voor de stof Asunaprevir

Behandeling met asunaprevir dient alleen te worden uitgevoerd bij patiënten voor wie de inname van asunaprevir als noodzakelijk wordt beoordeeld, onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van virale leveraandoeningen.

In klinische studies, de frequentie van het verhogen van de activiteit van ALT en ACT minstens 5 maal ten opzichte van de CAH was 3-4%, de frequentie toenemende bilirubinegehalte tenminste 2,6 maal was 1%. Bij toepassing van de combinatie asunaprevir + daklatasvir verhoogde activiteit van ALT / ACT neiging om binnen de eerste 13 weken van de behandeling (bereik 4-24 weken), dan in de meeste gevallen, hepatische enzymactiviteit genormaliseerd ondanks voortdurende inname van het geneesmiddel. Gegevens over de toename van de leverenzymactiviteit waren reversibel bij patiënten die de behandeling voortijdig stopzetten. Van de 19 patiënten die de behandeling stopzetten vanwege de verhoogde transaminase-activiteit, bereikten 16 patiënten een aanhoudende virologische respons.

Het is noodzakelijk om de activiteit van leverenzymen tijdens de behandeling met asunaprevir te controleren. Evaluatie van de leverfunctie moet worden uitgevoerd ten minste 1 keer per 2 weken in de eerste 12 weken van de behandeling en daarna om de 4 weken. Als de leverfunctie verslechtert, moet vaker een evaluatie van de leverfunctie worden uitgevoerd met passende maatregelen tot het staken van de behandeling. Wanneer de activiteit van leverenzymen met 10 of meer keren wordt verhoogd in vergelijking met de VGN-behandeling, moet deze onmiddellijk worden gestopt en niet opnieuw worden gestart.

Bij patiënten met chronische hepatitis C en gecompenseerde levercirrose (klasse A) werden verschillen in veiligheid en werkzaamheid vergeleken met patiënten zonder cirrose niet waargenomen.

De veiligheid en effectiviteit van combinatietherapie met asunaprevir bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met getransplanteerde lever en andere getransplanteerde organen is niet vastgesteld. Het gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C met gelijktijdige infectie met het hepatitis B-virus of HIV is niet onderzocht.

Invloed op het vermogen om voertuigen te besturen, mechanismen. Onderzoek naar de mogelijke gevolgen van het gebruik van asunaprevir voor het vermogen om voertuigen te besturen en met mechanismen te werken, is niet uitgevoerd. Als een patiënt ongewenste fenomenen ontwikkelt die het concentratievermogen kunnen beïnvloeden, moet hij afzien van autorijden en werken met machines.

Sunwapra® is de officiële gebruiksaanwijzing

Registratienummer:

Handelsnaam van het preparaat:

Internationale niet-eigendomsnaam:

Dosering:

ingrediënten:

Elke capsule bevat:
actieve substantie: Asunaprevir 100,0 mg.
hulpstoffen: Medium-keten triglyceriden 150,0 mg, glyceromonokaprilocaproate (type I) 150,0 mg, polysorbaat 80 99,5 mg. bugylhydroxytolueen 0,5 mg; schelp: 168,0 mg gelatine, sorbitol en sorbitan oplossing van 60,4 mg glycerol 50,4 mg Titaandioxide 2,0 mg, inkt Opacode ® Monogramming inkt, zwarte * q.s.
* - Inktsamenstelling: ethanol / ethylacetaat (SDA 35A alcohol) **, propyleenglycol, zwart ijzeroxide, polyvinylacetaatftalaat, gezuiverd water, isopropylalcohol, polyethyleenglycol, ammoniumhydroxide.
** - ethanol, gedenatureerd met ethylacetaat.

beschrijving:

Zachte gelatinecapsules zijn ovaal van vorm, ondoorzichtig, van wit tot lichtgeel, gemarkeerd met "BMS" zwart op de eerste regel en gemarkeerd met "711" in zwart op de tweede regel (onder "BMS"); de inhoud van de capsules is een lichtgele transparante oplossing.

Farmacotherapeutische groep:

ATX-code:

Farmacologische eigenschappen

farmacodynamiek
Asunaprevir is een zeer specifiek direct werkend agens tegen hepatitis C-virus (HCV) en heeft geen uitgesproken activiteit tegen andere RNA- en DNA-bevattende virussen, waaronder het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Asunaprevir is een remmer van het serineproteasecomplex van NS3 / 4A-HCV-eiwitten. Het enzymcomplex van NS3 / 4A-eiwitten is verantwoordelijk voor de verwerking van het HCV-polyproteïne voor het produceren van rijpe virale eiwitten die nodig zijn voor virale replicatie. Op basis van de verkregen gegevens in vitro, Het laat zien dat asunaprevir actiefst tegen isovormen complexen protease NS3 / 4A, die de HCV genotype 1 (I1S50 [concentratie waarbij 50% remming] voor 1a was 0,7-1,8 nM; LB: IC50 = 0,3 nM) en vertoont verminderde activiteit tegen isovormen van genotype 2 (2a: IC50 = 15 nM; 2b: IC50 = 78 nM) en 3 (Totaal: IC50 = 320 nM). Activiteit tegen isovormen van genotypen 4a, 5a en 6a was 1,6, 1,7 tot 0,9 nM. respectievelijk. In experimenten met replicatie van HCV in cellen remde asunaprevir de replicatie van HCV-genotypes la. Ib en 2a in effectieve concentraties (50% reductie, EC50) 4, 1,2 en 230 nM. respectievelijk. Tegen de hybride replica's die coderen voor het proteasedomein van NS3, wat overeenkomt met genotype 4a van de HCV, was de EC50 1,8 tot 7,6 uM.
Asunaprevir aangetoond additieve en / of synergistische interactie met interferon alfa, daklatasvirom remmers interactie met de actieve plaats van de HCV NS5B of allostere remmers die interactie aangaan met delen of 1 en NS5B Vg en ribavirine bij studies met twee- of drie componenten bestaande combinaties celmodel van HCV-replicatie. Antagonisme in de manifestatie van antivirale activiteit werd niet waargenomen.
weerstand
Resist asunapreviru in celkweek wordt geëvalueerd door het introduceren van substituties in de NS3 elke protsaze gebaseerd geschikt replicon. In asunapreviru resistent genotype 1a HCV replicon basic alternatieven worden gevonden in aminozuren RI55K, DI68G en II70T. Rekombiiantpye replicons bevatten vervangend data bevestigden hun rol bij resistentie tegen asunapreviru (verminderde gevoeligheid voor asunapreviru in 5-21 maal). In asunapreviru resistente replicons van HCV genotype lb basis substituties werden geïdentificeerd op aminozuurpositie D168A / G / II / V / Y. De recombinante replicons bevatten vervangend data bevestigden hun rol bij resistentie tegen asunapreviru (verminderde gevoeligheid voor asunapreviru in 16-280 maal). HCV- replicons met substituties, resistentie tegen asunapreviru bleven hun gevoeligheid voor interferon alfa en ribavirine, alsook andere directe antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen, bijvoorbeeld remmers van NS5A en NS5B complexe replicatie van HCV polymerase. Er werd aangetoond dat de aminozuursubstituties in NS3 op posities V36 en T54 waargenomen bij patiënten behandeld met telaprevir en boceprevir en hebben een aanhoudende virologische respons (SVR) niet bereikt, hebben geen effect op de antivirale activiteit van asunaprevira en hebben geen invloed op het succes van PA therapie. In tegenstelling, de aminozuurvervanging R155K, V36M + R155K en AI56T / V, die ook zijn gedetecteerd in patiënten behandeld met telaprevir en boceprevir niet bereikt SVR aantonen verminderde gevoeligheid voor asunapreviru (verminderde gevoeligheid voor 6-55 maal) en andere remmers van NS3-protease.
Er zijn studies uitgevoerd naar de relatie tussen natuurlijk voorkomende aminozuursubstituties van NS3 bij aanvang (polymorfismen) en de uitkomst van de behandeling.
De effectiviteit van de combinatietherapie daklatasvir + asunaprevir werd verminderd bij patiënten met chronische hepatitis C genotype lb onder vervanging van NS3-DI68K bij aanvang. De frequentie van de wissel 0,7% (6 van de 905 patiënten) en aanvankelijk aanwezig in 2% (3 van de 138) van de patiënten die een falen van de behandeling hebben gehad.
Daklatasvir therapie combinatiepreparaten negipterferon alfa en ribavirine: 379 patiënten met boeken vanaf 4 NS3 genotypering werden vervangingen op positie R155 (R155K / T) en / of DI68 (DI68E / N) geassocieerd met resistentie tegen asunapreviru. Van de 4 patiënten in de drie behandelingsgroepen falen waargenomen (alle 3 waren HCV genotype 1 a).
De stabiliteit die ontstond in de loop van de behandeling bij patiënten die geen SVR bereikten
De meeste patiënten met chronische hepatitis C van genotype lb, behandeld met een combinatie van daklatasvir en asunaprevir. wanneer falen van de behandeling substituties had die verband hielden met resistentie tegen asunaprevir en daklatasvir; substituties van NS5A-L31, NS5A-Y93H en NS3-DI68 werden vaak (79%) samen waargenomen.
Substituties NS5A-Q30 en NS3-R155 waargenomen meestal in combinatie met falende behandeling combinatie daklatasvir preparaten peginterferon alfa en ribavirine (61%) bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 1a, terwijl de NS5A-L311 / M-Y9311 en NS3-D168V werden waargenomen bij een enkele patiënt met HCV met genotype 1b met ineffectieve therapie.

farmacokinetiek
Farmacokinetische asunaprevira onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met chronische hepatitis C. Na asunaprevira meervoudige orale dosering van 100 mg tweemaal daags in combinatie met daklatasvirom gemiddelde waarde (coëfficiënt van variatie%) van de maximale concentratie (Cmax) werd 572 asunaprevira (75 ) ng / ml, het gebied onder de concentratie-tijdkromme van 0 tot 12 uur (AUC0-12ch) was 1887 (77) ng * h / ml en de minimale concentratie (Cmin) was 47,6 (105) ig / ml.
Zuigkracht en diodostune
Absorptie is snel. C max van asunaprevir wordt waargenomen 1-4 uur na inname. AUC, Сmax, Сmin zijn dosisafhankelijk, de stabiele concentratie van asunaprevir in het bloedplasma wordt waargenomen na 7 dagen orale toediening van het geneesmiddel 2 keer per dag. onderzoek in vitro, uitgevoerd met menselijke cellen van de Caco-2-lijn, toonde aan dat asunaprevir een substraat is voor P-glycoeryteïne (P-gp). Absolute biologische beschikbaarheid van het medicijn is 9,3%.
In studies bij gezonde vrijwilligers werd gevonden dat een enkele dosis asunaprevira dosis van 100 mg ontvangst nishchi met een hoog vetgehalte (ongeveer 1000 Kcal met een vetgehalte van ongeveer 50%) verhoogde de mate van absorptie ten opzichte van de nuchtere toestand, door niet klinisch significant zijn effecten op de algehele biologische beschikbaarheid van asunaprevir, verhoging van de Cmax en AUC met respectievelijk 34% en 20%. De tijd tot maximale concentratie (Tmax) te bereiken asunaprevira bij inname met voedsel werd waargenomen na 1,5 uur, terwijl in nuchtere toestand, was ongeveer 2,5 uur.
distributie
onderzoek in vitro, uitgevoerd op HEK-293-cellen, toonde aan dat asunaprevir een dragersubstraat is voor het hepatisch invangsysteem OATP 1B1 en 2B1. Bij hen die inwaartse 100 mg asunaprevir kregen in zachte gelatinecapsules, gevolgd door intraveneuze toediening van 100 μg asunaprevir. gelabeld met radioactieve koolstof C14 [14C] -asunaprevir), het distributievolume (V.ss) is 194 liter. Het verband met plasmaproteïnen is niet dosisafhankelijk (het bestudeerde bereik is van 200 mg tot 600 mg wanneer het tweemaal per dag wordt ingenomen) en is meer dan 99%.
metabolisme
onderzoek in vitro toonde aan dat asunaprevir oxidatief metabolisme ondergaat voornamelijk via CYP3A-isofermsite.
teelt
Met dat. dat onveranderd asunaprevir de belangrijkste stof in het bloedplasma is na herhaalde toediening van het geneesmiddel, metabolisme is de belangrijkste manier om asunaprevir uit te scheiden. Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers die een enkele dosis van [14C] - asunaprevira, 84% van de totale radioactiviteit uitgescheiden door de darmen (hoofdzakelijk als metabolieten, ongemodificeerde asunaprevir 7,5% van de dosis), en minder dan 1% door de nieren (vooral in de vorm van metabolieten). Zowel asunaprevir als zijn metabolieten werden bepaald in humane gal.
Na herhaalde toediening bij gezonde vrijwilligers asunaprevir, asunaprevira halveringstijd varieerde 17-23 uur bij patiënten die asunaprevir in zachte capsules van 100 mg heeft, gevolgd door intraveneuze injectie van 100 ug van [14C] -. Asunaprevira. de totale bodemvrijheid was 49,5 l / uur.
Patiënten met een verminderde functie van de nacht
De farmacokinetische eigenschappen van asunaprevir werden bestudeerd bij patiënten zonder HCV-infectie die leden aan terminale ziekte (PTCA) en dialysepatiënten, na gebruik van asunaprevir 100 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen. De gemiddelde waarde van de AUC van asunaprevir was 10% lager en de Cmax was 29% hoger bij patiënten met 3PTC in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Populatie-farmacokinetische analyse van patiënten met chronische hepatitis C met milde of matige nierinsufficiëntie toonde aan dat creatinineklaring de farmacokinetische parameters van asunaprevir niet op een klinisch significante manier had beïnvloed.
Patiënten met een gestoorde leverfunctie
Farmacokinetische asunaprevira onderzocht bij patiënten zonder HCV-infectie met milde (klasse A), matige (graad 13) en ernstige (graad C) mate van leveraandoeningen (voor Child-Pugh) in vergelijking met patiënten zonder afwijkingen van de leverfunctie. De waarden van Cmax. AUC en Cmin asunaprevir waren significant verhoogd (respectievelijk 5,0, 9,8 en 32,9 maal) bij patiënten met matige leverinsufficiëntie en 22,9. 32.1 en 76.5 keer, respectievelijk, bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, maar vergeleken met de waarden van deze indicatoren bij gezonde vrijwilligers.
Oudere patiënten
Bij bejaarde patiënten was er een verandering in klaring met orale toediening van asunaprevir, maar er was geen klinisch effect van deze verandering op de werkzaamheid van het geneesmiddel.
Paul
Populatie-farmacokinetische analyse van de resultaten van klinische onderzoeken onthulde het effect van Iola op het schijnbare volume van de distributie van asunaprevir, maar de mate van dit effect is niet klinisch significant.

Indicaties voor gebruik

Behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten met gecompenseerde leverziekte (inclusief cirrose) in de volgende combinaties van asunaprevir:

  • met daklatasvir voor patiënten met het hepatitis C-virus van genotype 1b;
  • met geneesmiddelen daklatasvir, peginterferon alfa en ribavirine voor patiënten met het hepatitis C-virus van genotype I.

Contra

  • Het medicijn mag niet worden gebruikt in de vorm van monotherapie;
  • Overgevoeligheid voor asunaprevir en / of een van de hulpcomponenten van het geneesmiddel;
  • Bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (graad B en C bij Child-Pugh, 7 of meer) en gedecompenseerde leverziekte;
  • Gelijktijdige ontvangst met medicijnen:
    • klaring die sterk afhankelijk is van het isozym 2D6 (CYP2D6) en cytochroom P450 waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en / of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index): flecaïnide. propafenon, thioridazine;
    • die in hoofdzaak of licht geïnduceerde isozym FOR (CYP3A) cytochroom P450 n kan dus leiden tot lagere dichtheid en rendementsverlies asunaprevira :. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, rifampitsip, rifabutii, rifapentine, nafcilline, bosentan, dexamethason preparaten Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirine, modafinil, nevirapine;
    • die in hoofdzaak of matig isoenzym remmen CYP3A en dus kan leiden tot verhoogde concentraties en verhoogde toxiciteit asunaprevira: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, fosfluconazole, miconazol, clarithromycine, erythromycine, diltiazem, verapamil, atazapavir, indiiavir, loiinavir, nelfnpavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamirenavir;
    • die grotendeels onderdrukken transport polypeptiden (OATR) 2BI IB1 of organische anionen en kunnen derhalve leiden tot een afname van concentratie in de lever en een rendementsverlies asunaprevira zoals rifampicine, tacrolimus, sirolimus, gemfibrozil.
  • In aanwezigheid van contra-indicaties voor het gebruik van geneesmiddelen gecombineerd schema (daklatasvir en / of peginterferon alfa + ribavirine) - zie instructies voor het gebruik van geschikte medicijnen;
  • Zwangerschap en borstvoeding;
  • Leeftijd jonger dan 18 jaar (effectiviteit en veiligheid niet onderzocht).


Met voorzichtigheid
Omdat het geneesmiddel wordt toegepast in de vorm van een gecombineerde regeling dient combinatietherapie met voorzichtigheid worden gebruikt in de handleiding beschreven voor de verschillende geneesmiddelen condities van het circuit (daklatasvir en / of peginterferon alfa en ribavirine).
Het gecombineerde gebruik van het geneesmiddel Sunvepra met andere middelen kan leiden tot veranderingen in de concentratie van zowel asunaprevira en andere actieve bestanddelen van geneesmiddelen (zie. "Interacties met andere geneesmiddelen" sectie).

Toepassing tijdens zwangerschap en tijdens borstvoeding

Daklatasvir + Asunaprevir
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. In studies bij dieren waarbij doses werden gebruikt die de therapeutische waarde overschreden (in 472 maal bij muizen, 1,2 maal bij konijnen), was de reproductietoxiciteit van het geneesmiddel niet bekend. Gebruik van de combinatie van daklatasvir (asunaprevir tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd.) In de periode van behandeling met deze combinatie wordt aanbevolen dat adequate anticonceptiemethoden worden gebruikt.
Het is niet bekend of asunaprevir in de moedermelk doordringt. Asunaprevir is in dierenstudies in de moedermelk doorgedrongen, dus als u het geneesmiddel Sunvepra moet gebruiken tijdens de borstvoeding, moet u stoppen met borstvoeding geven.
Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin
Het gebruik van ribavirine kan leiden tot aangeboren afwijkingen, intra-uteriene dood, abortus, dus zorg moeten worden genomen bij de toepassing van strenge regime bestaande uit ribavirine. De noodzaak om zwangerschap te voorkomen, zoals zijzelf patiënten en vrouwen van wie de seksuele partners hebben aangegeven therapie. Met ribavirine mag pas in zolang de patiënt, vruchtbaarheid en seksuele partners van mannelijke Iola zal tenminste twee effectieve contraceptie, die nodig is voor zowel de hele behandeling, een haak en gedurende ten minste 6 maanden na gebruik zijn voltooien. Gedurende deze periode nodig is om de standaard tests uit te voeren voor de zwangerschap. Bij gebruik van orale anticonceptiva als een middel om zwangerschap te raden om hoge doses orale anticonceptiva (met ten minste 30 microgram ethinylestradiol in combinatie met norethindron acetaat / norethindron).
Onderzoek naar interferonen bij dierproeven ging gepaard met mislukkende effecten, waarvan de mogelijkheid tot ontwikkeling bij de mens niet kan worden uitgesloten. Daarom moeten patiënten en hun partners bij het gebruik van de therapie adequate anticonceptie gebruiken.

Dosering en toediening

Aanbevolen doseringsregime
De aanbevolen dosering Sunvepra is 100 mg tweemaal daags, ongeacht de voedselinname. Het geneesmiddel moet in combinatie met andere geneesmiddelen worden gebruikt (zie tabel 1). en al aan het begin van de therapie worden de geneesmiddelen asunaprevir en daklatasvir altijd gelijktijdig gebruikt. Aanbevelingen voor doses van andere geneesmiddelenregimes worden gegeven in de juiste instructies, maar voor medisch gebruik. Therapie wordt aanbevolen voor patiënten die niet eerder zijn behandeld voor chronische hepatitis C en voor patiënten met eerdere ineffectiviteit van de therapie.

Tabel I. Aanbevolen schema's van de behandeling van het geneesmiddel Sunvepr bij gebruik in een dosis van 100 mg tweemaal daags als onderdeel van een combinatietherapie


Gerelateerde Artikelen Hepatitis