Wat is hepatotoxiciteit?

Share Tweet Pin it

Hepatotoxiciteit is het vermogen van chemische verbindingen om de structuur en functie van levercellen te verstoren. Het gebruik van medicijnen kan het werk van interne organen negatief beïnvloeden, maar beschouw de medicamenteuze behandeling niet als een potentiële schade.

Hepatotoxiciteit: wat betekent het

Het menselijk lichaam reageert op medicijnen als vreemde stoffen. Daarom transformeren een aantal organen en weefsels, inclusief de lever, chemische verbindingen in vormen die geschikt zijn voor terugtrekking door urine of gal. Hiervoor veranderen hun structuur en eigenschappen.

Passage van chemische reacties wordt gekenmerkt door de vorming van metabolieten in sommige stadia van transformatie, waarvan de biologische activiteit cellen nadelig beïnvloedt.

Hepatotoxiciteit is een eigenschap van chemicaliën, inclusief medicijnen die de lever destructief beïnvloeden.

types

Er zijn medicijnen waarvan grote doses altijd giftig zijn. Ze kunnen worden gedetecteerd door experimenten met dieren. Andere stoffen veroorzaken door ervaring geen hepatotoxisch syndroom, maar een klein aantal mensen is nog steeds vatbaar voor hen.

Het is in de praktijk niet altijd mogelijk om op deze basis een grens te trekken tussen de twee groepen medicijnen, maar in 1978 werd dit gedaan door twee soorten leverschade te isoleren op basis van hepatotoxiciteitsmechanismen:

  • giftig;
  • voorspelbaar;
  • dosisafhankelijk;
  • experimenteel gereproduceerd;
  • beïnvloedt andere organen;
  • er worden toxische metabolieten gevormd.

Deze omvatten: paracetamol, aspirine, oestrogenen en anderen.

De uitwisseling van paracetamol is kwantitatief beperkt. In het geval van een overdosis is een extra pad van de transformatie ervan verbonden, vergezeld van de afgifte van de reactieve metaboliet. Conventionele concentraties van zijn moleculen worden geneutraliseerd door binding aan antioxidanten, maar bij hoge concentraties begint het te binden aan andere eiwitten, wat de hepatocyten beschadigt.

  • idiosyncratische;
  • onvoorspelbaar;
  • dosisonafhankelijk;
  • niet gereproduceerd in experimenten
  • het belangrijkste pathogenetische mechanisme is immuunstoornissen.

Preparaten: erytromycine, isoniazide, halothaan, chloorpromazine.

redenen

De gevoeligheid van de lever voor chemische verbindingen is te wijten aan zijn functies en locatie. Stoffen uit het spijsverteringskanaal komen erbij en het metabolisme van medicinale stoffen en andere xenobiotica, hun neutralisatie en terugtrekking worden gerealiseerd. Toch is de lever gevoelig voor zuurstofgebrek, daarom reageert het scherp op de geneesmiddelen die de bloedstroom in de lever doen afnemen.

Elk medicijn kan hepatotoxisch zijn, maar verschillende mensen zijn niet in dezelfde mate vatbaar voor medicatieschade aan de lever.

  • onjuist gekozen dosering;
  • langdurig gebruik van het medicijn;
  • polypragmaziya (de benoeming van veel geneesmiddelen op hetzelfde moment);
  • nierziekte;
  • genetische aanleg.

De belangrijkste risicogroep is afgeleid van de factoren: mensen van hoge leeftijd die fibrose, cirrose, hepatitis of andere ziekten hebben. Het gebruik van een groot aantal geneesmiddelen als gevolg van aan leeftijd gerelateerde ziekten, een afname van het gewicht van de lever, een afname van de activiteit - dit verzwakt het metabolisme van geneesmiddelen, verhoogt hun toxiciteit.

Chronisch gebruik van alcohol veroorzaakt necrose van leverweefsel en cirrose. Als gevolg hiervan wordt het lichaam extra kwetsbaar voor medicamenteuze behandeling.

Vrouwen worden vaker dan mannen aan medicijnen blootgesteld. Vooral tijdens de zwangerschap.

Hepatotoxisch effect hebben een aantal medicinale planten die alkaloïden (valeriaan, smeerwortel) pulegoon (pepermunt en citroenmelisse), flavonoïden (germander), catechines (groene thee), safrol (sassafras). Ze dragen bij aan cirrose, hepatitis, leverkanker.

symptomen

Misschien is het asymptomatische verloop van de ziekte, maar vaker lijkt de schade aan het geneesmiddel op de klinische manifestaties van leverziekte.

  • de huid en het wit van de ogen worden geel;
  • er zijn aandoeningen van het spijsverteringsstelsel;
  • algemene malaise;
  • pijn in de buik.

Acute door drugs geïnduceerde hepatitis

Eerst is er een spijsverteringsstoornis, allergische reacties op het medicijn, vermoeidheid. Wanneer de ziekte zich ontwikkelt, is er een verdonkering van de urine en opheldering van de ontlasting, een toename en pijn van de lever tijdens palpatie. Wanneer u een medicijn annuleert met een toxisch effect, verdwijnen de symptomen snel. Hoog sterftecijfer.

steatohepatitis

Het wordt geassocieerd met langdurige medicamenteuze behandeling, na het stoppen van het medicijn blijven de symptomen toenemen.

Chronische door drugs geïnduceerde hepatitis

Gekenmerkt door een plotseling begin, met de annulering van de drug hepatotoxische actie snel voorbij. Symptomen lijken op alcoholische leverschade.

Fulminant leverfalen

Oorzaken encefalopathie - een hersenziekte, een schending van bloedcoagulatie, andere stofwisselingsstoornissen. De meest voorkomende oorzaak is een overdosis paracetamol.

behandeling

Ten eerste is het medicijn dat hepatotoxische eigenschappen vertoont geannuleerd. Het is moeilijk om erachter te komen wat voor soort medicatie de aandoening is voorgekomen, vooral met complexe therapie, en annulering van de behandeling kan het leven van de patiënt in gevaar brengen.

De belangrijkste hepatotoxische geneesmiddelen: paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, antimicrobiële geneesmiddelen.

Een van de doelen van de behandeling is om de homeostase van de cellen van het beschadigde orgaan te behouden, de weerstand van de lever tegen chemische invloeden te verhogen. De preparaten die voor dit doel zijn bedoeld, worden naar de groep hepatoprotectors verwezen op basis van de volgende eigenschappen:

  • Volledige zuigkracht.
  • Vermindering van ontsteking.
  • Eliminatie van zeer actieve metabolieten.
  • Stimulatie van leverregeneratie.
  • Non-toxiciteit.
  • Verhoogde circulatie van gal.

Dergelijke eigenschappen zijn: Legalon, Karsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. De preparaten uit de lijst bevatten silymarinen van de vrucht van de mariadistel. Ze verhogen de enzymatische activiteit van cellen, verminderen het niveau van toxische metabolieten. Silymarin - een krachtige antioxidant, dus in zijn functie gaat het om het binden van vrije radicalen. De receptie heeft een ontstekingsremmend effect, het niveau van celregeneratie stijgt, de absorptie van toxines wordt geremd.

Ursofalk, Ursosan - bevatten ursodeoxycholzuur. Het is niet-toxisch, oplosbaar in water, dat wil zeggen, het wordt gemakkelijk uitgescheiden uit het lichaam. Het heeft membraan-stabiliserende eigenschappen. Bevordert de afgifte van giftige stoffen uit de lever.

In ernstige gevallen wordt de behandeling permanent uitgevoerd, de duur is 3-4 weken of meerdere maanden, afhankelijk van de toestand van de patiënt.

MEDUZHASTIKI

Geneesmiddelen die de lever doden

De lever valt niet alleen af ​​bij alcoholisten. Chronische hepatitis, vette infiltratie, cirrose, een levertumor en zelfs een hepatisch coma kunnen een volledig gezond persoon treffen - het is alleen nodig om een ​​onsuccesvol, hepatotoxisch geneesmiddel te drinken.

De lijst met geneesmiddelen die onze lever vernietigen bevat meer dan 1000 preparaten. Daarin zit ook de beruchte aspirine en flukonozole met ibuprofen en zelfs vitamine A.

Alle hepatotoxische geneesmiddelen (zie onderstaande lijst) kunnen voorwaardelijk in twee groepen worden verdeeld:

De eerste, hoe langer en langer het duurt - hoe erger het zal zijn (bijv. Aspirine, paracetamol). Maar hun negatieve effect is vrij voorspelbaar.

De tweede kan een keer worden ingenomen en de lever voor altijd vernietigen. Het voorspellen van dit is moeilijk, omdat de invloed teveel factoren kan uitoefenen, zelfs genetische en ecologische. Vooral onvoorspelbaar is het effect van nieuwe medicijnen, waarvan het uiterlijk minder dan 5 jaar is verstreken.

Medicijnbeschadiging van de lever kan worden gevolgd door bloedonderzoeken: het niveau van transaminase AST, ALT, GGTP, bilirubine neemt toe. Er kunnen tekenen zijn van geelzucht met gele verkleuring van de ogen en eiwitten van de huid en donker worden van de urine.

Daarom is het noodzakelijk om regelmatig dergelijke medicijnen te nemen en de lever te controleren.

Bovendien is dat zo factoren die uw kansen om te overleven zonder lever aanzienlijk vergroten, na inname van hepatotoxische geneesmiddelen:

  • Alcohol en sigaretten verhogen soms de hepatotoxiciteit van alle medicijnen, zelfs vrij onschuldig.
  • Vrouwelijk geslacht. Lever bij vrouwen wordt veel vaker vernietigd door de werking van drugs dan door mannen.
  • Kinderen en ouderen. Bijvoorbeeld, aspirine kan niet categorisch aan kinderen worden gegeven.
  • Overgewicht.
  • Genetische aanleg voor schendingen van geneesmiddelenmetabolisme in de lever.
  • Overmatige dosering verhoogt bijna altijd verhoudingsgewijs het toxische effect van het geneesmiddel op de lever.
  • Langdurig gebruik.
  • Hiv-infectie en de aanwezigheid van hepatitis C.
  • Gelijktijdig gebruik van verschillende medicijnen die slecht op elkaar inwerken.
  • Auto-immuunziekten, zoals lupus erythematosus, reumatoïde artritis.
  • Toelating tot een lege maag.
  • Nierziekte.

Als u hepatitis (A, B, C) heeft of heeft, loopt u risico op door geneesmiddelen geïnduceerde hepatitis! U moet speciale aandacht besteden aan de keuze van geneesmiddelen.

Wat zal helpen om je lever te redden?

- Afwijzing van de medicatie, als de ontvangst slecht onderbouwd is. 150 maal denken, voordat u paracetamol drinkt en uw baby Panadol geeft - hij vertoont hepatotoxiciteit, zelfs in therapeutische doses. Nauwkeurig met gelden van spruw: ze kunnen niet worden gedronken zonder een arts te raadplegen en ongecontroleerd.

- Lees aandachtig de samenvatting voordat u de medicatie gebruikt voor contra-indicaties, acties aan de lever en interacties met andere medicijnen. Artsen in deze zin moeten niet tellen - ze kennen de farmacologie ongelukkig en stellen vaker vast wat ze zelf hebben gezien in advertenties of bij wie de honing. de vertegenwoordiger beloofde hen meer.

-Overweeg factoren die hepatotoxiciteit verhogen.

-Drink nooit medicijnen met sap, vooral appel, grapefruit of sinaasappel.

Lees aandachtig de lijst met hepatotoxische geneesmiddelen (deze wordt voortdurend bijgevuld).

Welke medicijnen zijn het schadelijkst voor de lever?

De lever is een orgaan met een uniek vermogen om alle slakken uit het lichaam te verwijderen, schadelijke stoffen, vergiften, alcohol, medicijnen te verspillen. Bovendien heeft het aanzienlijke regeneratieve mogelijkheden, dat wil zeggen, het kan worden hersteld na beschadiging. Echter, met overmatige toxische belastingen, waaronder medicijnen, is de reservecapaciteit van de lever om zijn eigen cellen te herstellen uitgeput, wat kan leiden tot acute schade aan het parenchym en het optreden van ziekten.

De lever bestaat uit een verscheidenheid aan cellen die verschillende functies vervullen, waaronder decontaminatie en ontgifting. De schadelijke stoffen die het lichaam zijn binnengedrongen, door ze inactieve metabolieten te maken, worden uit de gal verwijderd. Bij het zuiveren van het bloed van schadelijke stoffen komen tientallen complexe chemische reacties in het leverweefsel voor. Als de ontgiftingsprocessen worden verstoord, kan de lever worden beschadigd. Sommige stofwisselingsproducten zijn in eerste instantie meer toxisch dan de medicijnen zelf.

Schade kan zowel omkeerbaar als onomkeerbaar zijn. Als gevolg van de schadelijke effecten van bepaalde geneesmiddelen kan de lever worden beïnvloed door het type hepatosis, acute en chronische hepatitis en in zeldzame gevallen levercirrose.

De duur van drugsgebruik is belangrijk. In de regel is er een directe afhankelijkheid. Aangeboren genetische defecten in het metabolisme kunnen het risico op schade aan de lever verhogen. De reactie op een farmacologisch preparaat kan zich binnen een paar dagen ontwikkelen en kan over meerdere jaren worden gevormd.

Een grotere kans op medicamenteuze schade wordt vastgesteld bij mensen die alcohol misbruiken, lijden aan chronische virale hepatitis B, C, en een professioneel toxisch gevaar hebben. De combinatie van verschillende risicofactoren, het gelijktijdig gebruik van twee of meer hepatotoxische geneesmiddelen verhoogt het risico van schade aan de lever meerdere malen.

We vermelden een aantal hepatotoxische geneesmiddelen, dat wil zeggen geneesmiddelen die mogelijk schade aan de lever kunnen veroorzaken:

1. Paracetamol en zijn analogen, inclusief gecombineerde en poedermengsels die daarop zijn gebaseerd. Gebruikt bij acute infecties van de luchtwegen en verkoudheid, zonder recept van een arts, kan in grote doses leverschade veroorzaken bij voorbeschikte personen. Bijzonder gevaarlijk voor gelijktijdige ontvangst van verschillende formuleringen die paracetamol, verkocht in de apotheek onder verschillende namen (panadol, efferalgan, tsefekon, Terflu, koldreks) te combineren wanneer er een risico voor de dosis van het geneesmiddel meerdere malen overtreffen.

2. Pijnstillers (analgin, baralgin, trigan, tsitramon, pentalginum, sedalgin en anderen).

3. NSAID's (acetylsalicylzuur, indomethacine, diclofenac, voltaren, ketorol).

4. Antibiotica (penicilline-reeks, cefalosporinen, tetracyclines, macroliden).

5. Kalmerende en kalmerende middelen (fenazepam), aminazine.

6. Anticonvulsiva (carbamazepine).

7. Antidepressiva (amitriptyline).

8. Cytostatische geneesmiddelen (methotrexaat, azathioprine, cyclofosfamide).

9. Anabole steroïden in grote doses, androgenen, anticonceptiva.

10. Antidiabetica.

11. Antineoplastische middelen.

12. Methyldopha en andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij hypertensie (diuretica, ACE-remmers).

13. Amiodaron (cordarone) en andere anti-aritmica.

14. Statines (atorvastatine, simvastatine), gebruikt bij toenemende niveaus van cholesterol.

Naast medicijnen wordt de lever ook beschadigd door chronische intoxicaties met zware metalen, kwik, chloroform, aminoverbindingen, alcohol en zijn surrogaten, bij vergiftiging met schimmels.

Om het negatieve effect van medicijnen op het lichaam als geheel en op hepatocyten (levercellen) in het bijzonder te voorkomen, moet u de geneesmiddelen alleen nemen zoals voorgeschreven door de arts. Overschrijd de aanbevolen dosis niet, gebruik ze zonder rekening te houden met contra-indicaties. Naleving van deze regels minimaliseert de mogelijke negatieve effecten van het nemen van medicijnen.

Mogelijkheden voor behandeling van medicinale leverlaesies in de omstandigheden van noodzaak tot voortzetting van de ontvangst van hepatotoxische geneesmiddelen

Tegen de achtergrond van opmerkelijke successen van moderne hepatologie, voornamelijk in de behandeling van virale hepatitis, blijft schade aan de lever in de schaduw.

Tegen de achtergrond van opmerkelijke successen van moderne hepatologie, voornamelijk in de behandeling van virale hepatitis, blijft schade aan de lever in de schaduw. Hoewel alle artsen zich bewust zijn van de mogelijkheid om hepatotoxische reacties op een verscheidenheid aan geneesmiddelen te ontwikkelen, wordt deze diagnose in de klinische praktijk onaanvaardbaar zelden geformuleerd. Ondertussen, volgens de Mayo Clinic (VS), fungeren de bijwerkingen van geneesmiddelen als een oorzakelijke factor in geelzucht bij 2-5% van de gehospitaliseerde patiënten. Volgens dezelfde gegevens is 40% van hepatitis bij patiënten ouder dan 40 jaar en 25% van de gevallen van fulminante leverinsufficiëntie (FPN) het gevolg van door geneesmiddelen geïnduceerde hepatotoxiciteit.

Tegelijkertijd benadrukken bijna alle onderzoekers dat de werkelijke prevalentie van medicinale leverschade erg moeilijk te schatten is. Dit is enerzijds te wijten aan frequente gevallen van het verbergen van bijwerkingen van medicijnen door artsen, aan de andere kant - onvoldoende bewustzijn van hun klinische manifestaties.

Schade aan de lever - van subklinische vormen tot FPN - wordt beschreven voor ongeveer 1000 geneesmiddelen. In de afgelopen jaren is er een duidelijke trend in de richting van een toename van het aantal medicinale laesies, veroorzaakt door de voortdurende expansie van de farmaceutische markt. Dus, in Japan gedurende een periode van 30 jaar, werd een 11-voudige (!) Groei van geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit gedetecteerd. U kunt de rol van een verscheidenheid aan biologisch actieve levensmiddelenadditieven, die geen formeel medicinale producten zijn, niet negeren, maar worden gepositioneerd als middelen voor de behandeling van een breed scala aan ziekten, waaronder de lever. Het risico van voedingssupplementen voor schade aan de lever en andere organen is te wijten aan verschillende factoren:

Op hetzelfde moment, en drugs dat alle noodzakelijke zijn verstreken, volgens de internationale criteria, de studie kan een gevaar in relatie tot de ontwikkeling van malopredskazuemy overgevoeligheidsreacties vertegenwoordigen. Een bijzondere uitdaging voor de arts is de ontwikkeling van geneesmiddelen hepatotoxiciteit bij patiënten die "oorzaken" van de geneeskunde heeft voor vitale indicaties voorgeschreven. Voorbeelden omvatten chemotherapie bij kankerpatiënten, een uitgebreide anti-TB-therapie, immunosuppressie na orgaantransplantatie, antiretrovirale therapie, enz Enerzijds, in deze situaties, de opheffing van de behandeling niet mogelijk vanwege het risico op progressie van de onderliggende ziekte, anderzijds -.. vervolg zijn ongewenst vanwege het risico ontwikkeling van ernstige hepatitis. Bovendien multicomponent therapie, die een complex is van potentieel hepatotoxische stoffen, dikwijls niet mogelijk aan te geven stof pathologische reactie veroorzaakt. "Pijnloos" uitweg uit deze situatie, is er, maar het is mogelijk om te proberen te verminderen of het risico op ernstige leverschade te minimaliseren. De mogelijkheden van deze tactiek worden hieronder besproken.

Biotransformatie van xenobiotica en pathogenese van leverschade

Alle ongewenste effecten van geneesmiddelen vanuit pathogenetisch oogpunt kunnen worden onderverdeeld in de volgende opties:

Toxische reacties worden gerealiseerd door een direct schadelijk effect op de levercellen. Van de stoffen die worden gebruikt in de moderne geneeskunde, kunnen alleen ethylalcohol en paracetamol met goede reden aan deze groep worden toegeschreven. Toxische reacties worden gekenmerkt door een duidelijk traceerbare afhankelijkheid van de dosis van de stof die in het lichaam wordt ontvangen, evenals van het tijdstip van blootstelling.

Vrijwel alle andere geneesmiddelen vertonen bij sommige mensen schadelijke eigenschappen, vanwege overgevoeligheidsreacties. Een onderscheidend kenmerk van de allergie is een tweefasenstroom die bestaat uit een fase van sensibilisatie en oplossingsreactie. Dit laatste kan voorkomen in een van de vier soorten immuunrespons volgens de Gill-Coombs-classificatie. De ontwikkeling van een allergische reactie hangt niet af van de dosis van het allergeen.

In tegenstelling tot allergieën kan zich zelfs bij de eerste toediening van de stof een pseudo-allergische reactie ontwikkelen. In dit geval worden geen specifieke antilichamen gedetecteerd en wordt dosisafhankelijkheid gevolgd, hoewel niet zo strikt als in het geval van toxische actie.

persoonlijke eigenaardigheid, wordt in de regel veroorzaakt door een aangeboren defect van een of meerdere enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van de overeenkomstige stof. De pathologische reactie treedt op bij de eerste blootstelling en de afhankelijkheid van de dosis wordt ook genoteerd.

Er moet rekening worden gehouden met het feit dat in sommige gevallen mechanismen van leverschade kunnen worden gecombineerd. De lever neemt vooral de belangrijkste slag met orale medicatie, vooral die met een uitgesproken effect van de "eerste passage", dat wil zeggen, voornamelijk gemetaboliseerd door de lever. De vangst van de meeste xenobiotica wordt niet-specifiek uitgevoerd door diffusie van sinusoïden door het membraan van hepatocyten. Back-diffusie is meestal moeilijk vanwege de binding van de stof aan specifieke intracellulaire eiwitten. De laatstgenoemden brengen het op hun beurt naar het endoplasmatisch reticulum, waar de belangrijkste metabolische processen plaatsvinden, en naar de galwegen, waarvan de transporteiwitten zijn betrokken bij de uitscheiding van metabolieten naar de gal.

Van groot belang bij de pathogenese van hepatische lesies geneesmiddelbiotransformatie werkwijze wordt gegeven, onderverdeeld in twee fasen. Fase 1 omvat meerdere cytochroom P450 gemedieerde voornamelijk oxidatiereacties die leiden tot de vorming van actieve metabolieten tussenproduct, waarvan sommige bezitten de hepatotoxische eigenschappen. Voorbeelden van geneesmiddelen die niet zelf hepatotoxiciteit vertonen, maar gemetaboliseerd tot vorming bedreigende lever stoffen cellen kunnen dienen als paracetamol, isoniazide, mercaptopurine, methotrexaat, tetracycline, etc. Een familie van cytochroom P450 -. Een groep van iso-enzymen met dominant lokalisatie in het endoplasmatisch reticulum dragende hydroxyleringsreactie dealkylering en dehydrogenering. In fase 2 optreedt genoemde metabolieten conjugatie met glutathion, glucuronide of sulfaat, een hydrofiel niet-toxische verbindingen die vervolgens worden uitgevoerd via de lever in het bloed of gal vormen.

Als voorbeeld kan de vorming van een toxische metaboliet in fase 1 de synthese van paracetamol veroorzaken onder invloed van cytochroom P450 2E1 N-acetyl-p-benzoquinoneïmine (NAPQI), afbrekende cellulaire glutathion en storende oxidatieve fosforylering in mitochondriën. Bij therapeutische doses paracetamol onschadelijk voor de lever, maar indien hoge doses (10-15 g of meer) onder invloed van NAPQI ontwikkelt verschillende ernst tsentrolobulyarny hepatocytnecrose. Dit verschijnsel pathomorphologic klinisch manifesteert acute hepatitis variabele zwaartekracht tot het FPI. Wees ervan bewust dat mensen die misbruik maken van alcohol, de activiteit van cytochroom P450 2E1 wordt verhoogd, wat leidt tot snellere stofwisseling van paracetamol en een toename van het risico van schade aan de lever, zelfs bij relatief kleine overdosis van de drug.

Individuele kenmerken van het display hepatotoxische actie is afhankelijk van de aanwezigheid van co-factoren, welke leeftijd, geslacht, trophological-status, de zwangerschap, de dosering en duur van de toediening van het geneesmiddel, drug interactions, en enzyminductie polymorfisme, achtergrond lever- of nierziekte omvatten. Bekend is dat kinderen bijwerkingen zijn zeldzaam, behalve significante stijging dosering. Ouderen uitscheiding van drugs uit het lichaam vertraagt ​​als gevolg van het volume vermindering van de lever parenchym en vermindering in het bloed debiet. Er werd ook opgemerkt dat de medicinale leverlaesies statistisch significant vaker voorkomen bij vrouwen.

Algemene principes van diagnose

De eerste stap is om de diagnose van leverziekte drug te vestigen - een grondige verzameling van informatie over de drug, met inbegrip van de dosering en de duur van de toelating te nemen. Uitsluiting van virale, alcoholische, auto-immune hepatitis, en andere pathologische aandoeningen vereist complexe laboratorium en instrumentele methoden voor diagnose, altijd de mogelijkheid van het opleggen effect van het geneesmiddel op de reeds bestaande leverziekte in gedachten te houden. Vanwege het feit dat onder invloed van drugs meest beïnvloedt intracellulaire organellen, vooral mitochondria, hulp bij de differentiële diagnose van virale hepatitis kan een dominante verhoging van enzymen zoals aspartaat aminotransferase (AST), gamma-glutamyl en lactaat dehydrogenase, hoewel deze functie niet kan worden beschouwd pathognomonische.

Specifieke histologische veranderingen in leverbeschadiging aan de lever zijn ook afwezig, wat te wijten is aan hun diversiteit. Granulomen, een aanzienlijk mengsel van eosinofielen in het inflammatoire infiltraat, een duidelijke zone van afbakening tussen de plaats van necrose en niet-aangetast parenchym worden vaak gevonden. Klinische en morfologische vergelijkingen maken het mogelijk om onevenredig uitgesproken pathologische veranderingen vast te stellen in vergelijking met de bevredigende algemene toestand van de patiënt en gematigde verschuivingen in standaard hepatische testen.

Hepatotoxiciteit van individuele geneesmiddelen

Paracetamol (Acetaminophen). Toxische dosis variabele - gemiddeld 10-20 g alcohol misbruikers, kan minder dan 10, bij de ontvangst van meer dan 15 g, 80% ontwikkelen ernstige leverziekte, wordt de pathogenese waarvan verlicht. Na ontvangst van een toxische dosis verschijnt gastrointestinale symptomen van acute vergiftiging - misselijkheid, braken, anorexia, vaak in combinatie met pijn in de rechter bovenste kwadrant, die spontaan verdwijnt na een bepaalde tijd (0,5-24 uur). De gemiddelde duur van "lichtspleet" bij ongeveer 2 dagen, waarna manifesteren de symptomen van hepatitis, het kan transaminase oplopen tot 500-voudig niveau stijgt. 30% ontwikkelt FPN, bij 20% - necrose van de distale niertubuli. Het is ook mogelijk toxische schade aan het myocardium. In geval van herstel binnen 5-10 dagen, worden de klinische en laboratoriumsymptomen verminderd zonder residuele veranderingen.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's).

Ondanks het feit dat NSAID's relatief zelden optreden als de etiologische factor van hepatotoxische reacties, is hun wijdverbreide prevalentie in de farmaceutische markt verantwoordelijk voor een significant absoluut aantal gevallen van NSAID's-hepatopathie. Bijna elk medicijn in de groep kan leverschade veroorzaken.

diclofenac veroorzaakt meestal gemengde cytolytisch-cholestatische hepatitis in de meeste gevallen tijdens de eerste drie maanden van de behandeling, en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) beveelt de studie van leverenzymen aan 2-3 maanden na het begin van de behandeling. Sulindak is de oorzaak van 25% van de gevallen van NSAID-hepatopathie, die zich vooral bij oudere vrouwen ontwikkelt en kenmerken heeft van cholestatische of cytolytisch-cholestatische hepatitis. Acetylsalicylzuur kan bij toediening in voldoende hoge doses milde cytolyse of de vorming van microvesiculaire steatose veroorzaken.

Antibacteriële preparaten. Isoniazid veroorzaakt cytolytische geelzucht bij 1% van de patiënten (meer dan 2% over 50 jaar) en een toename van transaminasen met ten minste 3 maal bij 10-20%; voortgezet gebruik van het medicijn kan leiden tot de ontwikkeling van FPN. Carbenicilline, oxacilline, amoxicilline / clavulanaat kan dienen als een oorzaak van intrahepatische cholestase, terwijl voor het hepatotoxische effect van penicilline de predominantie van cytolyse meer typerend is. Macrolides en trimethoprim / sulfamethoxazol leiden in sommige gevallen tot ernstige cholestatische hepatitis, die langzaam verdwijnt na het staken van het geneesmiddel.

oestrogenen, waaronder die welke zijn opgenomen in orale anticonceptiva, fungeren vaak als de oorzaak van de ontwikkeling van een geïsoleerd biochemisch syndroom van cholestase, dat zich veel minder vaak klinisch manifesteert. Andere leverziekten geassocieerd met oestrogeengebruik omvatten Badda-Chiari-syndroom, adenoom, focale nodulaire hyperplasie en hepatocellulair carcinoom; voor de laatste twee nosologische vormen is de oorzaak-gevolgrelatie niet duidelijk vastgesteld.

Nicotinezuur. De ernst van leverbeschadiging varieert sterk: van asymptomatische verhoging van transaminasen tot FPN. Hepatotoxisch effect manifesteert zich in de regel bij inname van meer dan 3 gram per dag. Er zijn aanwijzingen voor de ontwikkeling van ernstige leverbeschadiging door de toediening van een verlengde vorm van nicotinezuur bij patiënten die eerder werden behandeld met conventionele vormen van het geneesmiddel.

Halothaan (Fluorotane). Hepatotoxische reacties zijn uiterst zeldzaam (1:10 000), maar ze zijn van groot klinisch belang, omdat ze vaak voorkomen in de vorm van FPN met letaliteit, tot 90% zonder levertransplantatie. Leverbetrokkenheid ontwikkelt zich gewoonlijk tot 2 weken na de operatie. Risicofactoren zijn eerdere tekenen van leverbeschadiging in aanwezigheid van halothaananesthesie, vrouwelijkheid, obesitas en ouderdom.

Phytopreparations. Veel stoffen van plantaardige oorsprong, die deel uitmaken van levensmiddelenadditieven en preparaten uit de oosterse geneeskunde, kunnen in sommige gevallen een hepatotoxisch effect hebben. Gezien het feit dat deze stoffen niet als geneesmiddelen worden geregistreerd, wordt statistische controle over hun bijwerkingen aanzienlijk belemmerd. Het is goed vastgesteld dat het gebruik van pyrrolizidine-alkaloïden, die deel uitmaken van sommige theesoorten, kan leiden tot de ontwikkeling van een veno-occlusieve aandoening.

Is het noodzakelijk om medicinale hepatitis te behandelen?

In de meeste gevallen van acute medische laesies van de lever is de afschaffing van het "oorzakelijke" medicijn een voldoende voorwaarde voor de omgekeerde ontwikkeling van pathologische veranderingen, wat het speciale belang van een nauwkeurige differentiële diagnose veroorzaakt. De taak van de arts wordt aanzienlijk bemoeilijkt door de ontwikkeling van FPN, waarbij er vaak noodindicaties zijn voor levertransplantatie. De behoefte aan transplantatie in de FPN "nonparacetamol" etiologie wordt bepaald door de verlenging van de protrombinetijd> 6,5 s of twee van de volgende drie indices:

De letaliteit met FPN is rechtevenredig met de vertraging in de behandeling van het transplantatiecentrum. Tezelfdertijd verzekert de geschikte levertransplantatie overleving van patiënten op het niveau van 70-80%.

Wanneer paracetamolintoxicatie geven slechte prognose, en dienen als een indicatie voor levertransplantaties de volgende parameters: pH-daling tot 6,5, een toename van serum creatinine> 3,4 mg / dl of de progressie van hepatische encefalopathie 3-4 minuten stap. In andere gevallen de behandeling is de snelle introductie van een specifiek antidotum maximaliseren - N-acetylcysteïne 140 mg / kg p.o., gevolgd door transfer naar 70 mg / kg elke 4 uur.

Chronische leverschade veroorzaakt wanneer annuleren hun bereiding wordt ook vaak reducyruut of in ieder geval stoppen met de ontwikkeling, in verband waarmee hun progressie vereist extra grondig onderzoek met het oog op andere etiologische factoren uit te sluiten.

Zoals hierboven opgemerkt, treft een arts vaak een situatie waarbij de annulering van een hepatotoxisch geneesmiddel niet mogelijk is zonder een directe of vertraagde bedreiging van de levensduur van de patiënt te creëren. In deze gevallen lijkt het aangewezen medicijnen voor te schrijven die een beschermend effect hebben op de levercellen.

Onder de grote groep hepatoprotective middelen kunnen worden geïdentificeerd relatief kort geleden verscheen op de Russische farmaceutische markt Deepa drug. De structuur van dit complex vegetatieve hepatoprotector zijn droogextracten pikrorhizy kurroa, Andrographis paniculate, eklipty witte fillyantusa niruri, zwarte nachtschade, tinospory serdtselistnoy, water hysop, Boerhaven uitspreiden, gember medicament en lange peper. DIPA wordt aanbevolen voor gebruik in alcoholische leverziekten, non-alcoholische steatohepatitis, giftige en drugs hepatitis, met inbegrip van profylactisch. De onderscheidende kenmerken van DIPA verwijst haar uitgesproken normaliseren effect op de galwegen functie, die het mogelijk maakt om met succes toe te passen met gal dyskinesie (bij afwezigheid van afzettingen in leidingen en galblaas). Dit veroorzaakt op zijn beurt een verbetering van de kwaliteit van leven van patiënten, ongeacht de initiële ziekte.

Onvoorwaardelijke belang zijn gegevens over de effectiviteit van DIPA als hepatoprotector gebruikt in de complexe behandeling van patiënten met longtuberculose met ongewenste bijwerkingen van anti-TB therapie. Bij het uitvoeren van de studie regime omvat aangetoond Dipanu grotere werkzaamheid in vergelijking met het stelsel bestaande uit silymarine: patiënten in de hoofdgroep annulering hepatotoxische chemotherapie vereist slechts 20%, terwijl in de controlegroep - 40% van de gevallen. In termen van biochemische analyse van bloed, karakteriseren leverfunctie, normaliseren geschatte het einde van de behandeling in de studiegroep in 33,3% van de gevallen, terwijl in de controlegroep - in 6,67% van de gevallen. Therapeutisch effect van het toepassen van de dip gemanifesteerd binnen de eerste twee weken van de behandeling en bleef voor de gehele behandelingsperiode.

Dipan wordt goed verdragen, in zeldzame gevallen treedt dyspepsie snel op nadat het medicijn is stopgezet. Geneeskundige leverbeschadiging neemt dus een essentiële plaats in in de algehele structuur van hepatische pathologie, hoewel hun werkelijke prevalentie moeilijk in te schatten is. De lage voorspelbaarheid van de meeste hepatotoxische reacties op geneesmiddelen bemoeilijkt de mogelijkheid van hun preventie aanzienlijk. Het medicijn, dat de lever nadelig beïnvloedt, is niet altijd mogelijk om te annuleren of te vervangen door een ander, veiliger. In deze situatie kan een rationele oplossing voor de huidige situatie de toediening van geneesmiddelen met hepatoprotectieve eigenschappen zijn die voorafgaan aan of gepaard gaan met het gebruik van potentieel hepatotoxische middelen. Een effectieve hepatoprotector, die ook een uitgesproken normaliserend effect heeft op de functie van de galwegen, is het kruidenpreparaat Dipan.

AO Bueverov, Kandidaat voor medische wetenschappen MMA hen. I. M. Sechenova, Moskou

Neem voor vragen over literatuur contact op met de redactie.

Effectieve behandeling van medicinale hepatitis

Het is bekend dat veel farmacologische geneesmiddelen een zogenaamde dubbele actie hebben. Aan de ene kant, ze effectief omgaan met de ziekte, aan de andere kant - ze hebben een negatieve invloed op het werk van vele organen, met name de lever. Dus na een lange of onredelijke inname, bijvoorbeeld van cytostatica, antibiotica of sommige andere medicijnen, is de waarschijnlijkheid en het risico van het ontwikkelen van hepatitis van het geneesmiddel hoog. Diagnose en effectieve behandeling van medicinale hepatitis vereisen een zorgvuldige aanpak.

Zonder de juiste behandeling kan langdurige beschadiging van de lever aan de lever leiden tot leverfibrose-cirrose, levertumor of leverfalen. Behandeling van medicinale hepatitis wordt uitgevoerd door specialisten van de EXCLUSIVE-kliniek op basis van hun eigen dagziekenhuis of op verzoek van de patiënt - poliklinisch. Tijdens de therapie gebruiken artsen veilige en effectieve methoden en medicijnen, wat zorgt voor een positief resultaat in de kortst mogelijke tijd.

Belangrijke hepatotoxische geneesmiddelen en hepatotrope vergiften

Mechanisme van het schadelijke effect van het medicijn

Soort schade
en aantekeningen

azathioprine

Een direct toxisch effect op hepatocyten hoofdzakelijk 3 zone hepatische acinus, cholangiocyten intrahepatische galwegen endotheliale terminal (CV) hepatische venulen 3 zone hepatische acinus en interlobulaire levervenen. Het leidt tot verstoring van het transportproces van bilirubine van hepatocyten (parenchymale-canaliculaire cholestase) en de moeilijkheid van veneuze uitstroming uit de lever

Gemengd (verhoogde niveaus van activiteit van ALT, ASAT, APF en totaal bilirubine). Oblitererende endoflebitis van leveraders. Pelion en perisinusoïdale fibrose. Wenen-occlusieve ziekte. Post-sinusvormige portale hypertensie. Budd-Chiari-syndroom

Heeft een direct toxisch effect op hepatocyten

Hepatocellular (verhoging van niveaus van activiteit van ALT en ASAT)

Zij direct toxisch effect op hepatocyten en cholangiocyten intrahepatische galkanalen leidt tot verstoring van het transportproces van bilirubine van hepatocyten (parenchymale-canaliculaire cholestase)

Gemengd (stijgende niveaus

activiteit van ALT, ASAT, APF en totaal bilirubine)

Zij direct toxisch effect op hepatocyten en cholangiocyten intrahepatische galkanalen leidt tot verstoring van het transportproces van bilirubine van hepatocyten (parenchymale-canaliculaire cholestase). Veroorzaakt macrofagale en lymfoïde infiltratie van leverkwabbels

Gemengd (verhoogde niveaus van activiteit van ALT, ASAT, APF en totaal bilirubine). Lever granulomatosis

Het heeft een direct toxisch effect op hepatocyten, in sommige gevallen op cholangiocyten van intrahepatische galkanalen. Veroorzaakt leververvetting

Hepatocellular (verhoging van niveaus van activiteit van ALT en ASAT), in sommige gevallen - cholestatisch (verhoging van activiteitenniveaus van AP en totaal bilirubine). Steatohepatitis (fosfolipidose)

Het heeft een direct toxisch effect op hepatocyten en cholangiocyten van de intrahepatische galkanalen, wat leidt tot verstoring van het transport van bilirubine uit hepatocyten (parenchymale-tubulaire cholestase)

Gemengd (stijging van de activiteitsniveaus van ALT, ASAT en APF)

Het veroorzaakt immuungemedieerde (immunoglobuline E) schade aan de cholangiocyten van de intrahepatische galwegen (de cytotoxische respons is gericht op de componenten van het cholangiocytenmembraan). Het leidt tot verstoring van het transport van bilirubine uit hepatocyten

Cholestatisch (verhoging van de activiteitsniveaus van alkalische fosfatase en totaal bilirubine). Koorts, huiduitslag, eosinofilie

Heeft een direct toxisch effect op hepatocyten en cholangiocyten van de intrahepatische galkanalen

Gemengd (stijging van de activiteitsniveaus van ALT, ASAT en APF)

Veroorzaakt dystonie van intrahepatische vaten, leidend tot ischemische schade aan hepatocyten van de derde zone van de leveracinus en cholangiocyten van interlobulaire galwegen

Gemengd (stijging van de activiteitsniveaus van ALT, ASAT en APF)

Heeft een direct toxisch effect op hepatocyten en cholangiocyten van de intrahepatische galkanalen

Gemengd (stijging van de activiteitsniveaus van ALT, ASAT en APF)

Ze hebben een direct toxisch effect op de cholangiocyten van de intrahepatische galkanalen, wat leidt tot verstoring van het transport van bilirubine uit hepatocyten ("congestieve" tubulaire cholestase). Veroorzaakt focale expansie van sinusoïden van de eerste zone van de leveracinus. Ze hebben een oncogeen effect, verhogen het risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire kanker, adenomen en angiosarcoma van de lever.

Cholestatisch (verhoging van de activiteitsniveaus van alkalische fosfatase en totaal bilirubine). Pelion en perisinusoïdale fibrose. Bij langdurige (meer dan 12 maanden) opname kan sinusoïdale portale hypertensie optreden

Ze hebben een direct toxisch effect op de cholangiocyten van de intrahepatische galkanalen, wat leidt tot verstoring van het transport van bilirubine uit hepatocyten ("congestieve" tubulaire cholestase). Ze hebben een oncogeen effect, versnellen de vorming van verschillende levertumoren

niveaus van activiteit van AP en totaal bilirubine). Pelion en perisinusoïdale fibrose (sinusoïdale portale hypertensie)

In grote hoeveelheden (> 140 mg / kg) veroorzaakt de accumulatie van een toxische metaboliet N-acetylp-benzochinon, dat hepatocyten beïnvloedt en leidt tot necrose van de derde zone van de leveracinus. Veroorzaakt leververvetting

Hepatocellular (verhoging van niveaus van activiteit van ALT en ASAT). Macrovesiculaire steatosis

Verstoort de mitochondriale celademhaling in hepatocyten (mitochondriale tsitopatiya), beta-oxygenatie leiden lactaat acidose, en de accumulatie van intracellulaire triglyceriden. Veroorzaakt vetdystrofie van de lever in combinatie met macrofaag-lymfoïde infiltratie van leverkwabbels

Microvezicular steatosis. Lever granulomatosis

baclofen

Heeft een direct toxisch effect op de membranen van hepatocyten en intracellulaire organellen

Hepatocellular (tijdelijke verhoging van niveaus van activiteit van ALT en ASAT)

valproïnezuur

zuur

Het heeft een direct toxisch effect op hepatocyten. Het breekt het proces van mitochondriale cellulaire ademhaling in hepatocyten (mitochondriale cytopathie), beta-oxygenatie leidt tot lactaatacidose en intracellulaire accumulatie van triglyceriden. Veroorzaakt vetdystrofie van de lever (overgewicht met kleine druppels hepatocyten in de 1e zone en necrose van hepatocyten in de derde zone van de leveracinus)

Hepatocellular (verhoging van niveaus van activiteit van ALT en ASAT). Microvesiculaire steatosis

Heeft een direct toxisch effect op hepatocyten en cholangiocyten van de intrahepatische galkanalen, verstoort het transport van bilirubine uit de hepatocyten

Gemengd (verhoogde niveaus van activiteit van ALT, ASAT, APF en totaal bilirubine). Acute door drugs geïnduceerde hepatitis

Heeft een direct toxisch effect op endotheelcellen van terminale hepatische venulen en interlobulaire aderen, compliceert veneuze uitstroom uit de lever

Obstructie van endoflebitis van leveraders, ader-occlusieve ziekte. Post-sinusvormige portale hypertensie

Bij een lange (vele maanden) receptie veroorzaakt hyperplasie van vetopslagende Ito-cellen. Activeert pijlvormige cellen, versnelt fibrogenese

Fibrose van de lever. Presinusoidale en sinusoïdale portale hypertensie

halothaan

Oorzaken immuungemedieerde (IgE) hepatocyte schade (cytotoxische respons is gericht op de componenten van het membraan van hepatocyten), totdat de bruggen necrose 3 zone hepatische acinus. Bij herhaald gebruik (vooral bij vrouwen met overmatig lichaamsgewicht) kan dit leiden tot de ontwikkeling van massale levernecrose en fulminant leverfalen

Hepatocellular (verhoging van niveaus van activiteit van ALT en ASAT). Acute toxische hepatitis. Koorts, huiduitslag, eosinofilie

Lijst met hepatotoxische geneesmiddelen

De gevolgen van inductie en remming van enzymen

Als gevolg van de inductie van enzymen bij ratten die fenobarbital kregen, veroorzaakte de toevoeging van tetrachloorkoolstof meer uitgesproken necrose van zone 3.

Het drinken van alcohol verhoogt de toxiciteit van paracetamol aanzienlijk: significante schade aan de lever is mogelijk met slechts 4-8 g van het medicijn. Vanzelfsprekend is de reden hiervoor de inductie van alcohol P450-3a (P450-II-E1), die een belangrijke rol speelt bij de vorming van toxische metabolieten. Bovendien is het betrokken bij de oxidatie van nitrosaminen in de positie van alfa. Theoretisch kan dit het risico op kanker verhogen bij patiënten met alcoholisme. Cimetidine, dat de activiteit van oxidasen van het P450-systeem remt, die een gemengde functie hebben, vermindert het hepatotoxische effect van paracetamol. Hetzelfde geldt voor omeprazol. Hoge doses ranitidine verlagen ook het metabolisme van paracetamol, terwijl lage doses de hepatotoxiciteit verhogen.

Het gebruik van geneesmiddelen die microsomale enzymen induceren, zoals fenytoïne, leidt tot een verhoging van het serum GGTP.

Paddestoelen van het geslacht Amanita

Verschillende soorten schimmels eten Amanita, inclusief A. phalloides en A. vema, kan leiden tot acute leverinsufficiëntie. Tijdens de ziekte zijn er 3 stadia.

  • Het stadium begint 8-12 uur na de consumptie van schimmels en manifesteert zich met misselijkheid, spastische pijn in de buik en een losse ontlasting in de vorm van rijstbouillon. Het duurt 3-4 dagen.
  • II-stadium wordt gekenmerkt door een duidelijke verbetering van de toestand van patiënten.
  • Stadium III ontwikkelt degeneratie van lever, nieren en het centrale zenuwstelsel met massieve celvernietiging. In de lever wordt een duidelijke necrose van zone 3 onthuld in de afwezigheid van een significante ontstekingsreactie. In gevallen met een fatale afloop wordt een leververvetting waargenomen. Ondanks ernstige leverschade is herstel mogelijk.

Het toxine van schimmelachtige fungi onderdrukt de polymerisatie van actine en veroorzaakt cholestase. Amanitine remt eiwitsynthese door RNA te remmen.

De behandeling bestaat erin de functie van vitale organen op alle mogelijke manieren te behouden, inclusief hemodialyse. Er zijn meldingen van succesvolle levertransplantatie.

salicylaten

Bij patiënten die salicylaten acute reumatische koorts, juveniele reumatoïde artritis, reumatoïde artritis en lupus bij volwassenen kunnen acute leverbeschadiging en zelfs chronische actieve hepatitis ontwikkelen. De nederlaag van de lever ontwikkelt zich zelfs met een laag gehalte aan salicylaten in het serum (minder dan 25 mg%).

cocaïne

Bij acute intoxicatie met cocaïne en rabdomyolyse treden bij 59% van de patiënten biochemische verschijnselen van leverbeschadiging op.

Bij histologisch onderzoek van de lever wordt necrose van zone 1, 2 of combinatie met ondiepe drop-obesitas van zone 1 onthuld.

De hepatotoxische metaboliet is het norkokaine nitroxide, dat wordt gevormd tijdens N-methylatie van cocaïne met deelname van cytochroom P450. Sterk reactieve metabolieten beschadigen de lever door LPO, de vorming van vrije radicalen en covalente binding aan levereiwitten. De hepatotoxiciteit van cocaïne wordt versterkt door de inname van inductoren van enzymen, bijvoorbeeld fenobarbital.

hyperthermie

Hitteberoerte gaat gepaard met schade aan hepatocyten, die in 10% van de gevallen ernstig is en kan leiden tot de dood van het slachtoffer. Histologisch onderzoek onthult uitgedrukt verstuiven vettige infiltratie, bloed stasis, cholestase (soms ductaal) en hemosiderosis infiltratie sinusoïden primitieve cellen. In gevallen met fatale afloop wordt dilatatie van de venule van het portalsysteem tot uitdrukking gebracht. Wanneer biochemische studie kan worden waargenomen verhoogde bilirubine, transaminasen en protrombine en een verlaging van serum albumine. Schade ontstaat door hypoxie en directe werking van verhoogde temperatuur. Sommige veranderingen kunnen in verband worden gebracht met endotoxemie. Obesitas verhoogt het risico op leverschade.

Hitteberoerte tijdens lichamelijke inspanning wordt gekenmerkt door instorting, convulsies, arteriële hypertensie en hyperpyrexie. Het kan gecompliceerd zijn door rabdomyolyse en schade aan de neuronen van de kleine hersenen. Voor de behandeling worden hypothermie en rehydratie uitgevoerd. Mogelijk is er een levertransplantatie nodig.

3,4-methyleendioxymethamfetamine (ecstasy) kunnen maligne hyperthermie necrose syndroom lijkt virale hepatitis. Levertransplantatie kan nodig zijn.

hypothermie

Hoewel bij experimentele dieren onderkoeling sterke veranderingen in de lever laat zien, zijn ze bij mensen onbeduidend. De kans op ernstige schade aan de lever bij lage temperaturen is laag.

brandwonden

Binnen 36-48 uur na het verbranden van de lever ontwikkelen zich veranderingen die lijken op een foto wanneer ze vergiftigd zijn met tetrachloorkoolstof. Ze gaan gepaard met niet-significante verschuivingen in de biochemische parameters van de leverfunctie.

Necrose van hepatocyten van zone 1

Morfologische veranderingen lijken op het beeld in het geval van schade aan zone 3, maar zijn hoofdzakelijk beperkt door zone 1 (periportaal).

IJzersulfaat

Willekeurige ontvangen hoge doses ijzersulfaat leidt tot de coagulerende necrose van hepatocyten in zone 1 met nukleopiknozom, karyorrhexis bij afwezigheid of zwakke expressie van ontsteking.

fosfor

Rode fosfor is relatief niet-toxisch, maar gele fosfor is uiterst giftig - zelfs 60 mg kan dodelijk zijn. Poeder van gele fosfor, gebruikt voor de vernietiging van ratten of voor de productie van vuurwerk, wordt per ongeluk of met zelfmoord gedaan.

Vergiftiging veroorzaakt acute irritatie van de maag. In waswater is het mogelijk om fosfor te detecteren. Uitgeademde lucht heeft een karakteristieke geur van knoflook, en ontlasting vaak fosforescerende. Geelzucht ontwikkelt zich op de 3e 4e dag. Vergiftiging kan fulminantly plaatsvinden met de ontwikkeling van coma en fatale afloop binnen 24 uur, of vaker, gedurende de eerste 4 dagen.

Met leverbiopsie wordt necrose van zone 1 met grote en middelgrote druppelvetinfiltratie onthuld. Ontsteking wordt minimaal uitgedrukt.

Ongeveer de helft van de gevallen eindigt in herstel met volledig herstel van de leverfunctie. Specifieke behandeling is dat niet.

Mitochondriale cytopathieën

Het toxische effect van sommige geneesmiddelen beïnvloedt voornamelijk de mitochondriën en bestaat met name in het remmen van de activiteit van de ademhalingsketen-enzymen. Klinisch wordt dit gemanifesteerd door braken en traagheid van de patiënt. Lactatacidose, hypoglycemie en metabole acidose ontwikkelen zich. Beta-oxidatie van vetzuren in mitochondriën gaat gepaard met de ontwikkeling van vette infiltratie met kleine druppels. Elektronenmicroscopie onthult schade aan de mitochondriën. Toxische schade dekt vele orgaansystemen.

Valproaat natrium

Ongeveer 11% van de patiënten die natriumvalproaat kregen, heeft een asymptomatische toename van de transaminase-activiteit, die afneemt bij een afnemende dosis of een ontwenningsverschijnselen. Ernstigere leverreacties kunnen echter zelfs tot een dodelijke afloop optreden. Lijd voornamelijk aan kinderen en jongeren - van 2,5 maanden tot 34 jaar, in 69% van de gevallen is de leeftijd van patiënten niet langer dan 10 jaar. Mannen zijn vaker verbaasd. Het verschijnen van de eerste symptomen wordt waargenomen binnen 1-2 maanden na het begin van het innemen van het geneesmiddel en treedt niet op na 6-12 maanden behandeling. De eerste manifestaties omvatten braken en verminderd bewustzijn, vergezeld door hypoglycemie en stollingsstoornissen. Daarnaast is het mogelijk om andere symptomen te identificeren die kenmerkend zijn voor het syndroom van obesitas met een lage botsterkte.

Toen biopsie kleine druppel-obesitas aan het licht bracht, voornamelijk in zone 1. In zone 3 is er necrose van hepatocyten van verschillende ernst. Bij elektronenmicroscopie wordt schade aan de mitochondria gedetecteerd.

Defecten van mitochondria, in het bijzonder beta-oxidatie van vetzuren, wordt veroorzaakt door natriumvalproaat zelf of zijn metabolieten, vooral 2-propylpentaanzuur. Polyfarmacie, vermoedelijk door inductie van enzymen, verhoogt de kans op dodelijke toxische schade aan de lever bij jonge kinderen. De toename in het niveau van ammoniak in het bloed geeft aan dat de ureumcyclusenzymen onderdrukt zijn in de mitochondriën. Valproaatnatrium onderdrukt de synthese van ureum, zelfs bij gezonde mensen, wat hyperammoniëmie veroorzaakt. Ernstige reacties op het medicijn kunnen het gevolg zijn van aangeboren insufficiëntie van enzymen in de ureumcyclus, die echter niet is bewezen. Niettemin is er een rapport van een patiënt met aangeboren insufficiëntie van carbamoyltransferase, die stierf na inname van natriumvalproaat.

tetracyclines

Tetracyclines onderdrukken de productie van transporteiwitten die zorgen voor de verwijdering van fosfolipiden uit de hepatocyt, wat leidt tot de ontwikkeling van leververvetting.

Gevallen van overlijden van zwangere vrouwen door lever-nierfalen, die zich ontwikkelden na intraveneuze injectie van grote doses tetracycline met het doel pyelonefritis te behandelen, worden beschreven. Bovendien is de ontwikkeling van acute leververvetting van zwangere vrouwen geassocieerd met tetracycline. Hoewel leverbeschadiging waarschijnlijk alleen optreedt na intraveneuze toediening van grote doses tetracyclines, moet het gebruik van deze geneesmiddelen door zwangere vrouwen worden vermeden.

Analogons van nucleosiden met antivirale werking

In klinische onderzoeken met het preparaat FIAU (gefluorineerd derivaat van pyridine-nucleosiden, oorspronkelijk voorgesteld voor de behandeling van AIDS) bij patiënten met chronische hepatitis B waren de resultaten bedroevend. Na 8-12 weken ontwikkelden vrijwilligers leverfalen, melkzuuracidose, hypoglycemie, coagulopathie, neuropathie en nierinsufficiëntie. Hiervan stierven 3 patiënten door meervoudig orgaanfalen, 4 patiënten hadden een levertransplantatie nodig, waarbij 2 van hen stierven. Met leverbiopsie werden obesitas met kleine druppels en mitochondriale schade geïdentificeerd. Het mechanisme van de laesie is waarschijnlijk om FIAU op te nemen in plaats van thymidine in het mitochondriale genoom.

Bij de behandeling van AIDS-patiënten didanosine beschreef de ontwikkeling van fulminante hepatitis met ernstige melkzuuracidose. Sommige bijwerkingen zidovudine en zalcitabine, waarschijnlijk zijn ze geassocieerd met de onderdrukking van DNA-synthese in de mitochondriën. lamivudine, een analoog van nucleosiden die momenteel een klinische proef ondergaan bij patiënten met hepatitis B, heeft geen ernstig toxisch effect en onderdrukt de replicatie van mitochondriaal DNA in intacte cellen niet.

steatohepatitis

De reactie riep niet-alcoholische steatohepatitis, histologisch herinnert aan acute alcoholische hepatitis; Soms onthult elektronenmicroscopie tekenen van fosfolipidose met lysosomen. In tegenstelling tot echte alcoholische hepatitis worden Mallory's kalveren gevonden in zone 3.

Perhexyleenmaleaat

Perhexylinemaleaat, dat momenteel niet als analgeticum wordt gebruikt, veroorzaakt histologische veranderingen in de lever die lijkt op acute alcoholische hepatitis. De laesie wordt veroorzaakt door de afwezigheid bij de patiënten van het gen, die de oxidatie van debrisoquine verschaft. Dit defect leidt tot een falen van een monooxidasereactie in levermicrosomen.

amiodaron

Anti-aritmica Amiodaron kan toxische schade toebrengen aan de longen, het hoornvlies, de schildklier, perifere zenuwen en de lever. Overtreding van biochemische parameters van leverfunctie wordt opgemerkt bij 15-50% van de patiënten.

Toxische leverbeschadiging ontwikkelt zich gewoonlijk meer dan een jaar na het begin van de behandeling, maar kan ook binnen de eerste maand optreden. Het spectrum van klinische manifestaties is breed: van een geïsoleerde asymptomatische toename in de activiteit van transaminasen tot fulminante hepatitis met een dodelijke afloop. Hepatotoxisch effect manifesteert zich meestal door verhoogde activiteit van transaminasen en zelden door geelzucht. In het geval van een asymptomatische ziekte wordt leverbeschadiging alleen gedetecteerd met een geplande biochemische bloedtest; de lever neemt niet altijd toe. Misschien de ontwikkeling van ernstige cholestase. Amiodaron kan leiden tot de ontwikkeling van cirrose van de lever met een fatale afloop. Het toxische effect ervan kan zich bij kinderen manifesteren.

Amiodaron heeft een groot distributievolume en verlengde T1/2, daarom kan het verhoogde of verhoogde niveau ervan of hem in een bloed na de ontvangstbeëindiging maandenlang worden bespaard. Amiodaron en zijn belangrijkste metaboliet N-desethylamiodaron kunnen enkele maanden na het staken in leverweefsel worden gevonden. De waarschijnlijkheid van ontwikkeling en de ernst van bijwerkingen zijn afhankelijk van de concentratie van het geneesmiddel in het serum. De dagelijkse dosis amiodaron moet worden gehandhaafd binnen 200 - 600 mg.

Amiodaron is gejodeerd en dit leidt tot een toename van de weefseldichtheid op computertomogrammen. Het komt echter niet overeen met de mate van leverschade.

Histologische veranderingen lijken op acute alcoholische hepatitis met fibrose en soms met een uitgesproken proliferatie van kleine galkanalen. Mogelijke ontwikkeling van ernstige cirrose van de lever. Elektronenmicroscopie onthult lamellaire lichamen van lysosomen geladen met fosfolipiden en met myeline-patronen. In de behandeling met amiodaron worden ze altijd gevonden en geven alleen het contact met het medicijn aan, en niet de bedwelming. Bij blootstelling aan amiodaron en cultuur deetilamiodaronom van rattenhepatocyten verscheen daarin soortgelijke korrelvormige insluitsels verhoogde macrofaag lysosomale zone 3 kalveren die blijkbaar jodium bevatten, kunnen als een vroege merker van hepatotoxiciteit amiodaron dienen. Misschien remt het medicijn zelf of zijn belangrijkste metaboliet fosfolipase door lysosomen, wat katabolisme van fosfolipiden oplevert.

Soortgelijke fosfolipidose kan zich ontwikkelen met parenterale voeding en met trimethoprim / sulfamethoxazol (septrine, bactrim).

Synthetische oestrogenen

Behandeling van prostaatkanker met grote doses synthetische oestrogenen kan een beeld veroorzaken dat lijkt op alcoholische hepatitis.

Calciumantagonisten

Behandeling met nifedipine en diltiazem kan leiden tot de ontwikkeling van steatohepatitis, maar gegevens over dit onderwerp zijn niet voldoende.

amodiaquine

Amodiaquine is een antimalariageneesmiddel dat na 4 tot 15 weken na aanvang van de behandeling een leverreactie van verschillende ernst kan veroorzaken. De mate van schade aan de lever hangt af van de dosis en de duur van het geneesmiddel. Momenteel wordt amodiaquine voor de preventie van malaria niet gebruikt. In de kweek van zoogdiercellen onderdrukt het medicijn eiwitsynthese.

Cyanamid

Cyanamide is een aldehyde dehydrogenase-remmer, die wordt gebruikt om een ​​aversie tegen alcohol te ontwikkelen. Bij patiënten die dit medicijn ontvingen, onthulden biopsie, bij afwezigheid van symptomen van leverbeschadiging, matte glasvochthepatocyten in zone 3 die lijkt op cellen die HBsAg bevatten. Deze hepatocyten werden echter niet gekleurd met orseïne en waren SHIC-positief. Na stopzetting van het medicijn werden ze niet gedetecteerd.

fibrose

Fibrose ontwikkelt zich met de meerderheid van de medicinale laesies van de lever, maar slechts met enkele is het het overheersende symptoom. Vezelachtig weefsel wordt afgezet in de Disse-ruimte en verstoort de bloedstroom in sinusoïden, wat leidt tot non-cirrhotische portale hypertensie en verminderde hepatocytfunctie. Schade wordt veroorzaakt door de werking van toxische metabolieten van geneesmiddelen en is meestal gelokaliseerd in zone 3; De uitzondering is methotrexaat, dat zone 1 beïnvloedt.

methotrexaat

De nederlaag van de lever bij de behandeling van methotrexaat is te wijten aan de vorming van een toxische metaboliet in microsomen, die fibrose veroorzaakt en uiteindelijk tot cirrose leidt. Mogelijke ontwikkeling van primaire leverkanker. Hepatotoxiciteit treedt meestal op bij langdurige behandeling, bijvoorbeeld bij psoriasis, reumatoïde artritis of leukemie. Bij reumatoïde artritis is het risico op toxische schade aan de lever lager dan bij psoriasis. De nederlaag van de lever lijkt zelden klinisch. Bij leverbiopsie worden reversibele veranderingen meestal gezien in de dynamica, hoewel 3 van de 45 patiënten met reumatoïde artritis ernstige leverschade hebben. De mate van ernst van fibrose kan variëren van een minimale, geen klinische waarde, tot een significante mate tot cirrose, waarbij het medicijn moet worden geannuleerd.

De ernst van fibrose wordt bepaald door de dosis van het geneesmiddel en de duur van de behandeling. De opname tot 5 mg met een interval van minstens 12 uur 3 keer per week (15 mg / week) wordt als veilig beschouwd. Een leverbiopsie vóór het begin van de behandeling mag alleen worden uitgevoerd door patiënten uit risicogroepen die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken of die een voorgeschiedenis van een leveraandoening hebben. De activiteit van transaminasen weerspiegelt zwak de aanwezigheid van leverziekte, maar deze moet maandelijks worden bepaald; verhoogde transaminase-activiteit is een indicatie voor leverbiopsie. Een leverbiopsie wordt ook uitgevoerd voor alle patiënten die methotrexaat binnen 2 jaar gebruiken of een totale dosis van het geneesmiddel van meer dan 1,5 g hebben gekregen.

Echografie (echografie) kan fibrose detecteren en de indicaties bepalen voor het stoppen van het gebruik van methotrexaat. Er zijn meldingen van levertransplantatie bij patiënten met ernstige leverschade met methotrexaat.

Andere cytotoxische geneesmiddelen

De mate van hepatotoxiciteit van andere cytotoxische geneesmiddelen is anders. De lever heeft verrassend hoge weerstand tegen beschadiging door deze geneesmiddelen, mogelijk als gevolg van een kleine proliferatieve activiteit en een hoog ontgiftingsvermogen.

Cytostatische geneesmiddelen in hoge doses veroorzaken een verhoging van het niveau van transaminasen. Methotrexaat, azathioprine en cyclofosfamide veroorzaken necrose van hepatocyten van zone 3, fibrose en cirrose. Na de behandeling van leukemie met cytostatica werd de ontwikkeling van gematigde sclerose van bepaalde portaalzones waargenomen, wat leidde tot het ontstaan ​​van een beeld van idiopathische portale hypertensie.

Veno-occlusieve ziekte kan worden geassocieerd met behandeling met cyclofosfamide, busulfan of bestraling met röntgenstralen. Bij het gebruik van cytarabine wordt de ontwikkeling van cholestase opgemerkt, waarvan de ernst afhangt van de dosis van het geneesmiddel. Behandeling met azathioprine kan gecompliceerd zijn door ontwikkeling hepatoconjunctieve cholestase. Bij de behandeling van seksuele of anabole steroïde hormonen, is er een uitbreiding van sinusoïden, peliose, de ontwikkeling van levertumoren. Met het gecombineerde gebruik van geneesmiddelen kunnen hun toxische effecten toenemen, bijvoorbeeld, de effecten van 6-mercaptopurine worden versterkt door doxorubicine.

Langdurig gebruik van cytotoxische geneesmiddelen (patiënten na niertransplantatie of kinderen met acute lymfatische leukemie) leidt tot chronische hepatitis, fibrose en portale hypertensie.

arsenicum

Bijzonder toxisch zijn driewaardige organische verbindingen van arseen. Langdurige behandeling van psoriasis met een 1% oplossing van arseentrioxide (Fowler's oplossing) beschreef de ontwikkeling van portale hypertensie bij afwezigheid van cirrose. Acute arseenvergiftiging (waarschijnlijk met het oog op doden) veroorzaakt perisinusoïdale fibrose en veno-occlusieve ziekte.

In India kan arseen, dat voorkomt in drinkwater en traditionele geneeskunde, de oorzaak zijn van 'idiopathische' portale hypertensie. In de lever wordt fibrose van de poortaanleggingen en sclerose van de poortadervertakkingen onthuld. De ontwikkeling van angiosarcoma wordt beschreven.

Vinylchloride

Na vele jaren van industrieel contact met vinylchloride ontwikkelt zich een hepatotoxische reactie. Ten eerste is er sclerose van portale venulen in zone 1, die klinisch wordt gemanifesteerd door splenomegalie en portale hypertensie. Vervolgens is de ontwikkeling van angiosarcoom van de lever en peliose mogelijk. Vroege histologische tekenen van contact met vinylchloride zijn focale hyperplasie van hepatocyten en focale gemengde hyperplasie van hepatocyten en sinusoïdcellen. Na deze veranderingen ontstaat een subcapsulair portaal en perisinusoïdale fibrose.

Vitamine A

Vitamine A wordt steeds meer gebruikt in de dermatologie, ter voorkoming van kanker, hypogonadisme en mensen met een verstoord eetgedrag. Tekenen van intoxicatie verschijnen bij inname van een dosis van 25.000 IU / dag gedurende 6 jaar of 50.000 IU / dag gedurende 2 jaar. Alcoholmisbruik verhoogt de intensiteit van de intoxicatie.

Manifestaties van intoxicatie zijn misselijkheid, braken, hepatomegalie, veranderingen in biochemische monsters en portale hypertensie. Ascites kunnen zich ontwikkelen als gevolg van accumulatie van exsudaat of transudaat. Histologisch wordt hyperplasie van vetbevattende cellen (Ito-cellen) die vacuolen bevatten die fluoresceren in UV-licht, gedetecteerd. Mogelijke ontwikkeling van fibrose en cirrose.

Voorraden vitamine A worden langzaam gemetaboliseerd, dus na stopzetting van de behandeling kan het nog vele maanden in de lever worden gevonden.

retinoïden

Retinoïden zijn derivaten van vitamine A, die veel worden gebruikt in de dermatologie. Ernstige leverschade kan etretinaat veroorzaken, dat een vergelijkbare structuur heeft als retinol. Hepatotoxisch effect geeft ook zijn metabolieten acitretine en isotretinoïne.

Bloedvatletsel

De ontvangst van voorbehoedsmiddelen of behandeling met anabole steroïden kan gecompliceerd worden door focale expansie van sinusoïden van zone 1. Hepatomegalie en buikpijn verschijnen, de activiteit van serum-enzymen neemt toe. Hepatische arteriografie onthult dilated, uitgedunde takken van de leverslagader en ongelijk contrast van het parenchym.

Het stoppen van de hormooninname leidt tot de omgekeerde ontwikkeling van deze veranderingen.

Een soortgelijk patroon wordt waargenomen bij het gebruik van azathioprine na niertransplantatie. Na 1-3 jaar kunnen patiënten fibrose en cirrose van de lever ontwikkelen.

peliosis

Met deze complicatie worden grote, met bloed gevulde holtes gevormd, vaak bekleed met sinusoïdale cellen. Ze zijn ongelijk verdeeld, hebben een diameter van 1 mm tot enkele centimeters. De basis van de vorming van holtes liggen gedetecteerd door elektronenmicroscopie doorgang van erytrocyten door de endotheliale barrière sinusoïden latere ontwikkeling perisinusoïdale fibrose.

Pilion wordt waargenomen met orale anticonceptiva, met tamoxifen-behandeling van borstkanker en bij mannen - met androgenen en anabole steroïden. Pilion wordt beschreven na niertransplantatie. Bovendien kan het zich ontwikkelen als het wordt behandeld met danazol.

Veno-occlusieve ziekte

De kleine leveraders van Zone 3 zijn bijzonder gevoelig voor toxische schade, ze ontwikkelen subendotheliaal oedeem en later - collageenvorming. Voor het eerst werd de ziekte beschreven in Jamaica als de giftige schade kleine levervenen pyrrolizidine alkaloïde vervat in de bladeren van kruiskruid, die een deel van sommige soorten van medicinale thee waren. Vervolgens werd het ontdekt in India, Israël, Egypte en zelfs in Arizona. De ontwikkeling ervan is geassocieerd met de consumptie van tarwe, verstopt met heliotroop.

In de acute fase manifesteert de ziekte zich als een toename en pijn in de lever, ascites en milde geelzucht. Vervolgens is volledig herstel, overlijden of overgang naar een subacuut stadium met hepatomegalie en recidiverende ascites mogelijk. In een chronische fase ontwikkelt zich cirrose zonder onderscheidende kenmerken. De ziekte wordt gediagnosticeerd met een leverbiopsie.

azathioprine veroorzaakt endotheliitis. Langdurige toediening van azathioprine na nier- of levertransplantatie gaat gepaard met een uitbreiding van sinusoïden, peliose, VOB en nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever.

Behandeling met cytostatica, in het bijzonder cyclofosfamide, azathioprine, busulfan, etoposide, evenals totale bestraling bij een dosis van meer dan 12 Gy worden vergezeld door de ontwikkeling van PBO. PSA kan zich ook ontwikkelen met een hoge dosis cytostatische therapie na beenmergtransplantatie. Morfologisch wordt het gekenmerkt door uitgebreide beschadigingszone 3, die hepatocyten, sinusoïden en in het bijzonder kleine hepatische venulen bedekt. Klinisch wordt VOB gemanifesteerd door geelzucht, een toename en pijn in de lever, een toename van het lichaamsgewicht (ascites). Bij 25% van de patiënten is het ernstig en binnen 100 dagen leidt het tot de dood.

Bestraling van de lever. De lever is behoorlijk gevoelig voor röntgentherapie. Straling hepatitis ontwikkelt zich wanneer de totale dosis leverbestraling 35 Gy (10 Gy per week) bereikt of overschrijdt. Tekenen van BEP verschijnen 1-3 maanden na het staken van de behandeling. Ze kunnen van voorbijgaande aard zijn, maar in ernstige gevallen leiden ze tot de dood door leverfalen. Histologisch onderzoek onthult bloedingen in zone 3, fibrose en obliteratie van de hepatische venulen.

Occlusie van de leveraders (Badd-Chiari-syndroom) wordt beschreven na orale anticonceptiva, alsook bij de behandeling van azathioprine na niertransplantatie.


Gerelateerde Artikelen Hepatitis